論晚期糖基化終產(chǎn)物與糖尿病血管病變

摘要： 糖尿病患者晚期糖基化終產(chǎn)物顯著(zhù)增加，晚期糖基化終產(chǎn)物可能通過(guò)對細胞外基質(zhì)、血管內皮細胞、血管壁的作用，及其受體途徑產(chǎn)生微血管損害，從而在糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

關(guān)鍵詞： 糖尿��；晚期糖基化終產(chǎn)物；非酶糖基化；微血管；并發(fā)癥

研究發(fā)現，糖尿病患者晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glyclation end-products， AGEs）顯著(zhù)增加，這與持續高血糖癥緊密相關(guān)，AGEs促進(jìn)糖尿病血管病變的形成，在糖尿病及其慢性并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮重要作用�，F結合有關(guān)文獻，對AGEs與糖尿病血管病變的研究現狀及進(jìn)展予以綜述。
1 AGEs的形成
體內蛋白質(zhì)發(fā)生的糖基化反應分為兩類(lèi)：一類(lèi)是酶催化的縮合反應，以細胞質(zhì)內質(zhì)網(wǎng)為反應場(chǎng)所，如蛋白質(zhì)翻譯后的糖基化修飾；另一類(lèi)是非酶（催化的）糖基化反應。
非酶糖基化反應是在生理條件下，體內富含醛基的葡萄糖、果糖及葡萄糖 6-磷酸酮糖與富含氨基的多種氨基酸、多肽和蛋白質(zhì)分子發(fā)生縮合反應，生成不穩定的薛夫堿（Shiff bases），薛夫堿則可發(fā)生分子內的重排而生成較為穩定的阿馬多里（Amadori）重排產(chǎn)物。上述兩步反應均為可逆性反應，生成的產(chǎn)物稱(chēng)為早期糖基化產(chǎn)物。此后該產(chǎn)物緩慢地經(jīng)過(guò)一系列脫水、氧化及化學(xué)重排，產(chǎn)生高度活性的羰基化合物，如3-脫氧葡萄糖酮醛（3-deoxyglucosone, 3-DG），進(jìn)而與蛋白質(zhì)的自由氨基起反應，凝聚形成不可逆的終末產(chǎn)物，稱(chēng)之為晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）。
依據AGEs的生成途徑和特性，可將AGEs分成2種：一種類(lèi)似于咪唑衍生物，可能是由2個(gè)Amadori產(chǎn)物縮合形成的，為棕褐色，具有蛋白特征性熒光光譜，如羧乙基賴(lài)氨酸（CEL）、glyoxal derivedlysinedimer（GOLD）、methylglyoxal derivedlysinedimer（MOLD）、deoxyglucosone derivedlysinedimer（DOLD）、戊糖苷素（pentosidine）和咪唑酮（imidazolones）等；另一種可能是由一種Amadori產(chǎn)物與多種糖酵解產(chǎn)物縮合形成的，缺乏熒光性，如羧甲基賴(lài)氨酸（CML）、吡咯素（pyrraline）等。AGEs大多具有熒光特性，可通過(guò)熒光技術(shù)和酶聯(lián)免疫分析技術(shù)進(jìn)行檢測。
除蛋白質(zhì)外，核酸及含胺的脂質(zhì)因能提供氨基也能形成AGEs。
2 AGEs的代謝
在生理條件下，AGEs的形成需要經(jīng)過(guò)幾周乃至數月的時(shí)間。對機體大部分細胞和血漿蛋白質(zhì)來(lái)說(shuō)，因其壽命較短，因而通常并不能有效完成糖基化產(chǎn)物的后期轉換過(guò)程，機體組織AGEs含量很低；但當蛋白質(zhì)半衰期較長(cháng)或者蛋白質(zhì)更新延遲，如發(fā)生淀粉樣變和機體衰老，以及持續高血糖狀態(tài)，如糖尿病及其血活性的羰基化合物水平增高時(shí)，則蛋白質(zhì)非酶糖基化增加，可自發(fā)地不斷形成AGEs。
AGEs一經(jīng)形成便具不可逆性，其清除途徑主要通過(guò)單核巨噬細胞的吞噬作用，降解為可逆性的低分子糖基化終產(chǎn)物（low molecular weight-AGEs, LMW-AGEs），再經(jīng)腎臟排出。LMW-AGEs水平與腎臟功能密切相關(guān)［1］，正常人LMW-AGEs的清除率為0.72 ｍl/min。此外，AGEs與單核巨噬細胞表面的AGE受體（RAGE）相互作用而被清除和降解。
3 糖尿病與AGEs
Cerami等［2］發(fā)現糖尿病患者體內蛋白質(zhì)受持續高血糖癥因素影響，極易被非酶促糖基化修飾。Lorenzi等［3］和Pamplona等［4］的相關(guān)研究進(jìn)一步證實(shí)，持久的高血糖會(huì )導致人體內許多結構蛋白、功能蛋白和核酸蛋白的非酶糖基化，最終形成不可逆的晚期糖基化終產(chǎn)物。
Monnier等［5］對于糖尿病的相關(guān)研究顯示，隨著(zhù)年齡增大及血糖升高，各種組織中AGEs增多，可引起組織細胞蛋白質(zhì)結構異常和功能障礙，其中組織內AGEs的含量與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生及其嚴重程度呈正相關(guān)。AGEs可能通過(guò)影響糖尿病患者的血管病變等，對糖尿病慢性并發(fā)癥的形成與發(fā)展產(chǎn)生重要作用。
4 AGEs與糖尿病血管病變
AGEs對糖尿病血管病變的發(fā)生與發(fā)展產(chǎn)生重要影響，其主要表現與可能機制包括：AGEs對細胞外基質(zhì)、血管內皮細胞、血管壁的作用，以及AGEs-RAGE途徑。
4.1 對細胞外基質(zhì)的作用 AGEs可在血管腔內形成網(wǎng)狀結構以捕獲游離的蛋白質(zhì)，它在血管壁沉積后作用于內皮細胞外基質(zhì)，刺激膠原蛋白發(fā)生交聯(lián)，引起血管壁增厚；與此同時(shí)，可抑制正常的細胞外基質(zhì)中內皮細胞粘聯(lián)蛋白（如透明連接蛋白）的粘聯(lián)和伸展，使內皮細胞之間的結合力下降，導致血管通透性增加。血管壁增厚和血管通透性增加是糖尿病微血管病變的主要特點(diǎn)，也是導致血管舒張功能障礙的主要原因。
4.2 對血管內皮細胞的作用 AGEs一方面可直接作用于血管內皮細胞，通過(guò)刺激血管內皮細胞生長(cháng)因子（VEGF）的產(chǎn)生，引起新生血管增生和血管通透性增加，甚至引起血管壁水腫［6］。另一方面，AGEs通過(guò)減少血管內皮細胞合成和釋放一氧化氮（NO），并增加蛋白激酶C（PKC）和血栓素A2的水平，使血管舒張功能障礙［7］。
4.3 對血管壁的作用 AGEs可作用于內皮細胞外基質(zhì)，刺激膠原蛋白發(fā)生交聯(lián)，引起血管壁增厚；另一方面，在A(yíng)GEs形成過(guò)程中，氧自由基使低密度脂蛋白脂質(zhì)氧化生成氧化型低密度脂蛋白（oxLDL），oxLDL是一種重要的致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白，它在泡沫細胞形成以及促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成中發(fā)揮重要作用。
此外，AGEs還對血小板膜蛋白產(chǎn)生作用，使血小板膜上的纖維蛋白原受體與纖維蛋白原結合增強，并通過(guò)氧化應激反應促進(jìn)血小板聚集，增加血小板的聚集和黏附。這種高凝的血流動(dòng)力學(xué)改變，也影響著(zhù)微血管的舒縮功能。
4.4 AGEs-RAGE的致病機制 AGEs通過(guò)與其受體RAGE結合，在血管病變的病理生理中發(fā)揮重要作用。如AGEs對血管基質(zhì)和內皮的作用，很大程度上依靠受體完成。而富含RAGE的組織器官，如單核吞噬細胞系統、血

【論晚期糖基化終產(chǎn)物與糖尿病血管病變】相關(guān)文章：

糖基化終產(chǎn)物對視網(wǎng)膜Müller細胞表達血管內皮生長(cháng)因子的影響03-08

淺析糖尿病性的視網(wǎng)膜病變黃斑水腫03-05

糖尿病并微血管病變患者血小板CD62p及CD63的表達及其臨床意義03-18

論痰濁瘀血與腦血管疾病03-20

糖化血紅蛋白與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系02-28

2型糖尿病合并周?chē)�神�?jīng)病變危險因素分析11-25

淺談糖尿病周?chē)�神�?jīng)病變中藥注射劑治療的現狀03-01

論強化降糖治療對老年糖尿病腎病的影響03-21

糖化血紅蛋白、糖化血清蛋白、空腹血糖與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系03-18