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2型糖尿病血脂異常臨床研究進(jìn)展
【關(guān)鍵詞】 2型糖尿病2型糖尿病現已經(jīng)成為危害人類(lèi)健康的重要疾病。2型糖尿病患者是心血管危險因素高度聚集人群。在美國膽固醇教育計劃―成人教育組指南（NCIP-ATP3）中，已明確將糖尿病視為冠心病的等危癥［1］。血脂代謝異常是2型糖尿病患者常伴的多項冠心病危險因素之一，積極糾正血脂代謝紊亂是降低2型糖尿病心血管事件的重要措施�，F就近年來(lái)關(guān)于2型糖尿病血脂異常臨床研究進(jìn)展做一綜述。
1 2型糖尿病血脂異常與心血管事件
糖尿病、高血壓和血脂代謝紊亂是心血管病的3個(gè)主要危險因素。同時(shí)是心血管主要發(fā)病死亡原因。2型糖尿病血脂異常病人聚集了2個(gè)其中重要的危險因素。羅馬尼亞研究人員隨機抽取400名2型糖尿病患者，依據英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）評估其10年致死性心血管病及致死性中風(fēng)的發(fā)生風(fēng)險。其中發(fā)現無(wú)新發(fā)心血管病的2型糖尿病患者發(fā)生冠心病的危險性為25.8%，其中致死性冠心病危險性為17.4%，其發(fā)病率較高，也有較高死亡率［2］。中國多省市心血管前瞻性隊列研究（CMCS研究）對11個(gè)省市35~64歲的自然人群共28594人進(jìn)行了心血管因素調查。結果顯示,男女兩性糖尿病患者合并血脂異常的比例明顯高于非糖尿病患者,糖尿病患者與非糖尿病患者相比,合并其他心血管危險因素的比例也明顯增高［3］。
1.1 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C） LDL-C是糖尿病患者最強的冠心病危險預測因子，可通過(guò)降低LDL-C減少心血管疾病發(fā)生的危險。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）證明，2型糖尿病單純血糖控制不能減少糖尿病大血管并發(fā)癥的目的。因為糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成過(guò)程與代謝綜合征的多個(gè)危險因素相關(guān)，尤其常見(jiàn)的是血脂異常。心血管危險隨LDL-C升高而增加，隨高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）下降而增加。在其他因素一致的情況下，LDL-C升高帶來(lái)的危險因素遠大于血壓、糖化血紅蛋白（HbA1c）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。LDL-C每降低1mmol/L，可使心血管事件危險性降低36%；HDL-C每升高0.1mmol/L，其危險性降低15%；HbA1c每降低1%，其危險性降低15%［4］�？梢�(jiàn)，糖尿病患者只要有LDL-C輕微升高就會(huì )對動(dòng)脈粥樣硬化形成巨大影響。在心臟保護研究（HPS）中，對LDL-C在125mg/dl的糖尿病亞組患者，排除性別、年齡、糖化血蛋白的影響，進(jìn)行降脂治療后，心血管事件發(fā)生率降低了22%~25%。對于LDL-C＞116mg/dl的患者，心血管事件發(fā)生率下降了20%，對于LDL-C＜116mg/dl的患者，心血管事件發(fā)生率下降了27%［5］�？梢�(jiàn)，LDL-C水平升高為心血管疾病最有力的危險因子。建議對LDL-C水平高于正常人群的糖尿病患者，都需要進(jìn)行調脂治療。
1.2 HDL-C和甘油三酯（TG）在2型糖尿病血脂代謝紊亂中亦有重要價(jià)值 低HDL-C血癥是2型糖尿病最常見(jiàn)的脂代謝異常之一。大量基礎研究表明，HDL及其載脂蛋白具有直接的抗動(dòng)脈粥樣硬化和血管保護作用。維持高水平的HDL-C可保護心血管內皮功能，減少心血管事件的發(fā)生［6］。雖然國內外眾多實(shí)驗證實(shí)，降低LDL-C可以顯著(zhù)減少糖尿病患者冠脈事件的發(fā)生率，但是近來(lái)一些研究和分析表明糖尿病脂代謝紊亂中常見(jiàn)的高TG是冠心病的獨立危險因素。因為一些富含TG的脂蛋白具有很強的致動(dòng)脈粥樣硬化性［7］。巴黎前瞻性研究發(fā)現，TG＞123mg/dl提示心血管疾病風(fēng)險升高。還有研究表明，糖尿病患者，即使空腹TG水平正常，其心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險與餐后TG水平升高有關(guān)。
2 2型糖尿病血脂代謝異常特點(diǎn)
半數以上的2型糖尿病患者會(huì )合并有脂代謝異常，尤其是糖代謝控制不理想時(shí)。其典型的血脂異常表現為：高TG血癥，接近正�；蛏云叩腖DL-C血癥，低HDL-C血癥，小而密的LDL及少而密的HDL和餐后高脂血癥。其中，2型糖尿病患者的血脂異常跟年齡、肥胖、飲酒、應用雌激素和糖尿病、腎病有關(guān)［8］。
3 2型糖尿病代謝異常治療目標
美國糖尿病協(xié)會(huì )（ADA）2004年關(guān)于2型糖尿病的治療指南提出降低LDL-C是2型糖尿病降低心血管疾病危險的首要目標，治療目標為L(cháng)DL-C＜100mg/dl（2.6mmol/L），對于年齡大于40歲，不論其基線(xiàn)水平高低，均鼓勵應用他汀類(lèi)藥物使LDL-C降低30%以上［9］。歐洲的2型糖尿病臨床指南指出無(wú)癥狀的2型糖尿病被認為具有很高的發(fā)生致死性心血管事件的危險，糖尿病患者的血脂治療更為嚴格，治療目標是：LDL-C＜100mg/dl（2.6mmol/L）［10］。2005年發(fā)表的美國膽固醇教育計劃-成人治療指南（NCEP-ATP3）認為，糖尿病患者患冠心病的風(fēng)險很高，糖尿病被視為冠心病的等危癥。血脂的治療目標是有糖尿病、無(wú)心血管病史者：LDL-C＜100mg/dl（2.6mmol/L）；有糖尿病和冠心病史者：LDL-C＜70mg/dl（1.8mmol/L）。同時(shí)，糖尿病患者血糖濃度對脂蛋白水平影響較大，故強烈推薦2型糖尿病每年至少檢測1次HDL-C、LDL-C、TG和總膽固醇（TC）［11］。
4 糖尿病患者藥物調脂治療進(jìn)展
2型糖尿病患者經(jīng)膳食治療，控制體重，應用胰島素或口服降糖藥控制血糖等可部分糾正血脂代謝異常。但若經(jīng)上述治療，血脂仍未達標，尤其病人有嚴重的代謝異�；虼嬖诎l(fā)展至心血管事件危險因素時(shí)，應及早進(jìn)行調血脂治療。美國糖尿病學(xué)會(huì )（ADA）血脂異常治療建議指出：降低LDL-C首選他汀，第二選擇膽酸結合樹(shù)脂或貝特類(lèi)藥物的非諾貝特。升高HDL-C首選貝特類(lèi)，也可以選擇膽酸。降低TG選擇貝特類(lèi)，治療混合性血脂異常（高LDL-C和高TG）首選大劑量他汀類(lèi)，第二選擇他汀加貝特［12］�？梢�(jiàn)他汀類(lèi)和貝特類(lèi)是臨床較為常見(jiàn)的調脂藥物。
4.1 他汀類(lèi)藥物 他汀類(lèi)藥物可抑制羥甲戊二酰還原酶，減少膽固醇的生成，上調LDL受體，同時(shí)還能穩定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，具抗炎抗血栓功能，為高LDL-C治療首選。而降低LDL-C是治療糖尿病血脂異常的首要靶目標。在心臟保護實(shí)驗（HPS）［5］中，針對LDL-C高的病人，采用辛伐他汀治療，每日40mg，觀(guān)察5年，發(fā)現糖尿病人服用辛伐他汀5年可使冠心病事件減少27%，中風(fēng)下降24%，北歐辛伐他汀生存實(shí)驗（4S）針對有心血管病史及明顯高LDL-C者，采用辛伐他汀20~40mg治療。隨訪(fǎng)5.4年，研究心血管事件終點(diǎn)，結果發(fā)現總死亡率、心血管事件病死率，主要冠脈事件均明顯下降。研究還對4444名受試者中438名糖尿病患者進(jìn)行回顧性亞組分析發(fā)現，辛伐他汀能使糖尿病患者發(fā)生冠脈事件危險下降55%［13］。以上大規模實(shí)驗均證實(shí)他汀類(lèi)藥物調血脂的臨床益處。特別是LDL-C水平明顯降低可顯著(zhù)減少心血管事件發(fā)生。
2004年8月發(fā)表的阿托伐他汀糖尿病協(xié)作研究［14］（CARDS）是第一個(gè)設計在單純2型糖尿病患者中進(jìn)行的評估對主要心血管事件一級預防作用的前瞻性研究。其入選2838例40~
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