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當前肺部感染診治的難點(diǎn)及對策
1β內酰胺類(lèi)抗生素的抗菌與耐機制
目前上常用于抗肺部感染的β內酰胺類(lèi)抗生素主要為青霉素類(lèi)和頭孢菌素兩大類(lèi)。該類(lèi)藥物的有效抗菌活性必須具備如下的一些基本條件,即容易穿透細菌的外膜;能抵擋住病原菌所產(chǎn)生的β內酰胺酶(BLA)的水解和滅活;并能與細菌細胞膜上的青霉素結合蛋白(PBPs)結合和相互作用,從而發(fā)揮抑菌和殺菌的作用。然而,近代臨床研究表明,病原菌對β內酰胺類(lèi)抗生素的耐藥日益增多,該類(lèi)抗生素的抗感染療效遠不如以前。其耐藥機制主要有:(1)病原菌產(chǎn)生BLA,水解破壞β內酰胺類(lèi)抗生素的核心結構β內酰胺環(huán),從而降低其抗菌活性。近年來(lái),特別是超廣譜β內酰胺酶(ESBLs)的不斷出現,它不但能水解青霉素,而且還能破壞分解狹、廣譜的頭孢菌素和單環(huán)β內酰胺類(lèi)抗生素,成為當前治療肺部感染的一大障礙。(2)病原菌的PBPs靶位發(fā)生改變,使抗生素無(wú)法與其結合并發(fā)揮其抗菌效能。(3)病原菌的細胞膜通透性降低或菌膜形成,使抗生素難以通過(guò)細菌的胞膜進(jìn)入胞內。(4)病原菌產(chǎn)生對抗生素的外運泵出機制,將進(jìn)入細菌胞內的抗生素主動(dòng)泵出胞外。(5)某些細菌缺乏自溶酶,即使被抗生素抑制,病原菌亦難以自溶。以上耐藥機制中,以病原菌產(chǎn)生BLA,特別是ESBLs最為重要,約占80%。因此,如何對付BLA所引起的耐藥,解決臨床上難治性肺部感染問(wèn)題是當今研究的熱點(diǎn)所在。
2 BLA分類(lèi)簡(jiǎn)介
根據近年來(lái)的文獻報告,BLA已達190多種。目前最佳的分類(lèi)法是Bush-Jacoby-Medeiros分類(lèi)(簡(jiǎn)稱(chēng)Bush分類(lèi))和Ambler的分子分類(lèi)兩種�，F以分子分類(lèi)結合Bush分類(lèi)簡(jiǎn)單介紹如下: A類(lèi)酶:包括Bush分類(lèi)的2類(lèi)酶中的2a為革蘭陽(yáng)性(G+)菌產(chǎn)生的分解青霉素的青霉素酶; 2b為G+菌和流感嗜血桿菌產(chǎn)生的分解青霉素和頭孢菌素的經(jīng)典廣譜酶; 2be為克雷白桿菌,大腸桿菌等產(chǎn)生的分解青霉素,頭孢菌素及單環(huán)β內酰胺類(lèi)抗生素的ESBLs; 2br為大腸桿菌產(chǎn)生的分解青霉素的耐酶抑制劑酶; 2c為銅綠假單胞菌和卡他莫拉菌產(chǎn)生的分解青霉素、羧芐青霉素的羧芐青霉素酶; 2e為普通變形桿菌等產(chǎn)生的分解頭孢菌素的頭孢菌素酶; 2f為陰溝腸桿菌、粘質(zhì)沙霉菌產(chǎn)生的分解青霉素、頭孢菌素和碳青霉烯類(lèi)抗生素的碳青霉烯酶。B類(lèi)酶:包括Bush分類(lèi)的3類(lèi)酶,為嗜麥芽黃單胞菌、嗜水氣單胞菌等產(chǎn)生的分解β內酰胺類(lèi)包含碳青霉烯類(lèi)抗生素的金屬酶。C類(lèi)酶:包括Bush分類(lèi)的1類(lèi)酶,為革蘭陰性(G—)菌產(chǎn)生的分解頭孢菌素的頭孢菌素酶(Ampc酶)。D類(lèi)酶:包括Bush分類(lèi)2類(lèi)中的2d,為G+菌產(chǎn)生的分解鄰氯西林和青霉素等鄰氯西林酶和青霉素酶。Bush分類(lèi)的4類(lèi)酶為洋蔥假單胞菌產(chǎn)生的青霉素酶,其分子分類(lèi)不明顯。了解BLA的分類(lèi)對掌握病原菌的耐藥情況有一定幫助。
3目前病原菌的耐藥概況
鑒于上述BLA耐藥機制的存在,病原菌的產(chǎn)酶率和耐藥率已不斷升高。據報告,我國綠膿桿菌的產(chǎn)酶率已高達96·9%,大腸桿菌和克雷白桿菌的產(chǎn)酶率亦高達77·8%。G—菌的耐藥率為86%,而G+菌的耐藥率亦達到54%。近年來(lái),國內外的研究資料表明,耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌(MRSE)對萬(wàn)古霉素中介的金黃色葡萄球菌的不斷出現,以及對萬(wàn)古霉素耐藥的腸球菌的不斷產(chǎn)生;大腸桿菌和肺炎克雷白桿菌的ESBLs的產(chǎn)酶率持續上升;陰溝、產(chǎn)氣、聚團等腸桿菌屬產(chǎn)生的C類(lèi)酶不斷出現;銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌及嗜麥芽黃單胞菌產(chǎn)生的B類(lèi)金屬酶的不斷增多,以及對青霉素耐藥的肺炎鏈球菌的不斷發(fā)現,提示β內酰胺類(lèi)抗生素的耐藥已是全球性的問(wèn)題,我們正面臨著(zhù)一場(chǎng)BLA的嚴峻挑戰,為了迎接這場(chǎng)挑戰和解決當前肺部感染的治療難點(diǎn),提出并采取有效的對策和措施,已經(jīng)到了刻不容緩的地步。
4 ESBLs的基本概念
ESBLs主要由肺炎克雷白桿菌和大腸桿菌等腸桿菌科細菌所產(chǎn)生,由質(zhì)粒介導為普通的β內酰胺酶(TEM-1、TEM-2和SHV-1等)基因突變而來(lái)。由質(zhì)粒介導的ESBLs可分為4組:(1)TEM、SHV型ESBL;(2)非TEM、SHV型ESBL,如TOHO-1、KIT-1等;(3)頭孢菌素酶;(4)碳青霉烯酶。ES-BLs產(chǎn)生菌藥敏試驗表明對三代頭孢菌素如頭孢他啶(CAZ)、頭孢三嗪(CTRX)、頭孢噻肟(CTX)、頭孢泊肟(CPDX)或氨曲南(AZT)不敏感,但如加入BLA抑制劑克拉維酸(CVA)可使抑菌圈擴大(≥5mm)。這些ESBLs產(chǎn)生菌臨床上應用一般的β內酰胺類(lèi)抗生素如青霉素、頭孢菌素或氨曲南治療往往耐藥,但對頭霉烯和碳青霉烯抗生素如亞胺培南(IPM)或帕尼培南(PAPM)可獲療效。
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5產(chǎn)生ESBLs病原菌出現的背景及危險因素
前已述及,能水解青霉素物的BLA謂之A類(lèi)酶,這些產(chǎn)生典型A類(lèi)酶的TEM及SHV型的基因較易轉移,大多由質(zhì)粒介導,并在許多G—桿菌之間。此外,肺炎桿菌也可在染色體上有很相似的產(chǎn)A類(lèi)酶的SHV基因,因此亦為耐青霉素藥物的代表菌種。一般典型的A類(lèi)酶耐藥性主要是針對青霉素作為底物進(jìn)行水解,耐對頭孢菌素類(lèi)抗生素很難水解,故上對這些A類(lèi)酶產(chǎn)生菌給予第2、3、4代頭孢菌素治療大多有效。然而,近年來(lái)研究表明,本來(lái)難以水解的3代頭孢菌素長(cháng)期使用后, A類(lèi)酶基因的堿基排列中,有數個(gè)堿基可發(fā)生變異,從而產(chǎn)生了某些酶的質(zhì)和量變化的變異株。這些變異的A類(lèi)酶不僅對青霉素而且對廣譜的3代頭孢菌素均能水解,底物特異性擴大了的A類(lèi)酶變異株稱(chēng)為ESBLs株。目前許多醫院里從肺炎克雷白桿菌和大腸桿菌分離出ESBLs產(chǎn)生菌的頻度很高,這些ESBLs產(chǎn)生菌的基因類(lèi)型即為前述的TEM及SHV的典型A類(lèi)酶的變異酶,根據堿基排列的不同,可分為67種之多。據報告使用頭孢他啶(CAZ)治療1個(gè)月的患者,各種標本中分離及產(chǎn)ESBLs菌株者高達53%。應用CAZ治療中性粒細胞減少性發(fā)熱的病房中常發(fā)生產(chǎn)ESBLs菌的暴發(fā)流行,且所用CAZ的劑量往往過(guò)大。3代頭孢菌素治療后病原菌耐藥的出現率較氨基糖苷類(lèi)和碳青酶烯類(lèi)抗生素明顯增高,因此,有人認為3代頭孢菌素的長(cháng)期大量應用是產(chǎn)生ESBLs菌株的危險因素之一。此外,經(jīng)�；蜷L(cháng)期住院,尤其是ICU、養老院或慢性病護理院,中性粒細胞減少癥患者,或有長(cháng)期、或使用抗生素者均應考慮作為與產(chǎn)生ESBLs菌定殖或感染相關(guān)的危險因素。
6 ESBLs的檢測
ESBLs的檢測方法一般采用液體培養法和紙片法兩種。最近NCCLS頒布的ESBLs檢出的標準,現列于下,僅供參考。
液體培養法的ESBLs檢出標準:(1)頭孢泊肟(CPDX)、頭孢他啶(CAZ)、頭孢噻肟(CTX)、氨曲南(AZT)、頭孢三嗪(CTRX)中任何一個(gè)顯示MIC> 1μg/ ml; (2)在有克拉維酸(CVA) (4μg)存在時(shí), CAZ、CTX的MIC值,降低了3管(8倍)。
紙片法的ESBLs檢測標準: (1) 10μg的CPDX, 30μg的CAZ顯示的抑菌圈直徑≤22mm; 30μg的CTX、AZT≤27mm,30μg的CTRX≤25mm;(2)加入10μgCVA后,CAZ、CTX的抑菌圈直徑比不加CVA的CAZ, CTX中任一抑制圈直徑增加5mm以上。
7 ESBLs產(chǎn)生菌的防治對策
目前認為解決產(chǎn)酶菌耐藥的方向主要有二:一為尋找能抵抗BLA水解的抗生素,如80年代中期開(kāi)發(fā)的碳青酶烯類(lèi)抗生素,包括亞胺培南、帕尼培南和美洛培南,以及近年來(lái)面市的4代頭孢菌素,如頭孢吡肟和頭孢匹羅。因其具有快速穿透細菌外膜,對某些BLA相對穩定以及與青霉素結合蛋白(PBPs)親和力高等特點(diǎn),故能發(fā)揮其良好抗菌效能。但4代頭孢菌素尚未能完全解決ESBLs的問(wèn)題。二為開(kāi)發(fā)特異性BLA抑制劑,多年來(lái)研究表明,特異性BLA抑制劑不失為行之有效的措施,以克拉維酸(CVA)、舒巴坦(SBT)及他唑巴坦(TBT)為代表的BLA抑制劑已廣泛應用于臨床,還有一些頗具特色的新的酶抑制劑亦正在開(kāi)發(fā)之中。
對ESBLs產(chǎn)生菌感染的治療,近代許多學(xué)者進(jìn)行了大量的研究。他們采用PCR法,可查出現有的各個(gè)ESBLs的基因型號,并對這些產(chǎn)酶菌進(jìn)行藥物敏感試驗。結果發(fā)現產(chǎn)生ES-BLs的病原菌一般對哌拉西(PIPC)、頭孢替安(CTM)、頭孢噻肟(CTX)、頭孢他啶(CAZ)、頭孢哌酮(CPZ)、頭孢唑肟(CZX)、頭孢三嗪(CTRX)的MIC均高達>128μg/ml,對頭孢吡肟(CFPM)、氨曲南(AZT)也可高達64μg/ml,但對PIPC/CVA、CPZ/SBT和頭孢美唑(CMZ)的MIC則≤1μg/ml。然而,無(wú)論是TEM及SHV型的ESBLs或是TOHO-1及KIT-1型的ESBLs產(chǎn)生菌對亞胺培南(IPM)和帕尼培南(PAPM)的MIC≤0·25。由此可見(jiàn),臨床上治療產(chǎn)生ESBLs病原菌的有效抗生素,可選用CMZ等頭孢霉素類(lèi)抗生素或IPM和PAPM等碳青酶烯類(lèi)抗生素。
ESBLs產(chǎn)生菌株出現的預防,首先在于謹慎使用廣譜頭孢菌素,特別是大量長(cháng)期使用應盡量避免,以防A類(lèi)酶基因中堿基發(fā)生變異出現變異株。對于已經(jīng)感染或已定植了ESBLs產(chǎn)生菌的患者應及時(shí)予以隔離,以免交叉感染。對醫院中的高危病區如ICU病區,感染科、呼吸科及燒傷科等病區應定期進(jìn)行細菌流行分布監測,及早發(fā)現ESBLs產(chǎn)生菌的分布情況,并及時(shí)給予相應的有效措施。
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