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治療慢性腎臟病的臨床用藥研究
終末期腎衰竭(end stage renal disease，ESRD)是各種腎臟疾病持續不愈、進(jìn)行性惡化的最后階段。慢性腎臟疾病是一個(gè)公共健康問(wèn)題，采取各種合理措施延緩慢性腎臟疾病惡化至ESRD階段，具有重要的臨床意義及經(jīng)濟影響。
本文比較ACEI、ARB單獨或聯(lián)合用藥治療慢性腎臟疾病的臨床試驗，運用系統評價(jià)的方法來(lái)評價(jià)不同治療的療效及安全性。并且在臨床進(jìn)行了大劑量使用ACEI、ARB單獨或聯(lián)合用藥治療慢性腎臟疾病6個(gè)月的臨床觀(guān)察，比較ACEI、ARB單獨或聯(lián)合用藥在短期內對尿蛋白的影響和安全性。
1、材料與方法
1.1 納入標準 各種原因引起的慢性腎功能不全伴/或不伴高血壓病患者，入選前至少未接受ACEI類(lèi)或ARB類(lèi)藥物治療達2周以上。性別不限，年齡在18—70歲之間，血肌酐在133-354um0l/L之間，24小時(shí)尿蛋白定量>0.5g/d (連續測量3次以上，2周內誤差不超過(guò)15%或在2周的洗脫期不超過(guò)30%)。
1.2 排除標準 使用應質(zhì)激素類(lèi)、非皮質(zhì)激素類(lèi)抗炎藥，1型糖尿病、膠原病、或免疫抑制劑。嚴重的未能控制的高血壓(收縮壓>220mmhg，舒張壓>115mmhg)，惡性腫瘤，慢性咳嗽，在入選前6個(gè)月內有急性心肌梗死或腦血管意外，嚴重的肝功能損害，有或懷疑有腎血管疾病性高血壓，藥物或酒精依賴(lài)，妊娠、或治療中無(wú)效避孕，梗阻性腎病.對ACEI類(lèi)或ARB類(lèi)有過(guò)敏史。
1.3 退出標準 治療過(guò)程中發(fā)生了嚴重的影響生命或者生活質(zhì)量的不良反應，使用ACEI的患者連續測量2次血肌酐升高50%以上退出治療。對于因不良反應沒(méi)有完成療程的病人，不列入最后統計。若肌酐升高在30—50%之間可將ACEI減半量繼續觀(guān)察，而不良反應仍納入統計。2周后若保持穩定則繼續用藥，退出治療者需說(shuō)明原因。
1.4 方法 本研究為隨機對照試驗，未采用盲法。在入組前均已得到所有病人同意。隨機方案的分配沒(méi)有隱藏，所有受試者在納入治療前必須經(jīng)過(guò)至少2周的洗脫期，每組病人接受洛汀新10mg qd，—2周后，每組加用洛汀新l0mg或代文80mg。原有高血壓者在洗脫期換用其他藥物控制血壓。直至洛汀新組加量到洛汀新40mg qd，代文組320mgqd，聯(lián)合用藥組洛汀新20mg+代文160rag qd后長(cháng)期維持，療程6個(gè)月。對于治療2個(gè)月以后血壓仍不能控制到130/80mmHg以下的，對于低血壓不能耐受者，可以聯(lián)合使用其他降壓藥物(CCB、利尿劑、神經(jīng)節阻滯劑等)，以最大耐受劑量維持。
1.5 觀(guān)察指標 24小時(shí)尿蛋白定量，血壓。
1.6 統計學(xué)分析 所有數據中計量資料正態(tài)分布采用均數±標準差(mean±SD)表示，組間比較采用單因素方差分析，對于方差齊性的采用SNK法，所有統計方法采用SPSS 12.0軟件包計算。
2、結果
共有60人入選，5人退出試驗，不影響結果的真實(shí)性。退出試驗的原因分別為高鉀血癥2例，頑固性咳嗽2例，血肌酐升高>50%1例。入選受試者的基線(xiàn)資料如表1所示。
2.1 對血壓的影響
注：﹡表示各組組內治療后的尿蛋白與治療前相比有統計學(xué)意義(p<0.05)，3組組間3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)尿蛋白差值的比較無(wú)統計學(xué)意義(p>0.05)。
3、討論
3.1 對血壓的影響 三組治療后6個(gè)月時(shí)的收縮壓及舒張壓比治療前均有明顯下降，聯(lián)合用藥組降舒張壓的程度與ARB組相比有統計學(xué)意義。其中，ACEI組與聯(lián)合用藥、ACEI組與ARB組之間對舒張壓的影響沒(méi)有發(fā)現有統計學(xué)意義。比較三種治療方式對收縮壓的影響沒(méi)有發(fā)現有統計學(xué)意義。由于在研究中所設定的目標值血壓<130/80mmHg，所以，在每組各有2例為達到目標值血壓需聯(lián)合使用其他的降壓藥物,不考慮血壓對并組降尿蛋白效應的影響。
3.2 對蛋白尿的影響 Remuzzi等人發(fā)現蛋白尿與腎臟損害程度呈正比，當少量蛋白尿時(shí)，GFR下降幅度為0.03ml/min/m0nth，當中大量蛋白尿時(shí)時(shí)，GFR下降速率為0.35~0.60g/d。本研究中大劑量使用ACEI、ARB或聯(lián)合兩者用藥，發(fā)現當蛋白尿≥1.09/d時(shí)，在3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)腎功能是進(jìn)行性惡化的;當蛋白尿在3.3~6.73g/d時(shí)，均觀(guān)察到了尿蛋白的明顯下降，腎功能可以維持在一個(gè)穩定狀態(tài);且與治療前相比有統計學(xué)意義;當蛋白尿≤0.39/d時(shí)，6個(gè)月時(shí)，24小時(shí)蛋白尿比3個(gè)月有進(jìn)一步減少的趨勢，腎功能甚至可以趨向改善。這指出了降低蛋白尿的重要性及最佳腎臟保護效果所需要達到的降低蛋白尿的幅度。
4、總結
聯(lián)合用藥治療非糖尿病腎病比單獨使用ACEI或ARB可以延緩達釗腎臟終點(diǎn)時(shí)間，療效無(wú)顯著(zhù)差別,ACEI與ARB兩者對非糖尿病腎病達到腎臟終點(diǎn)的時(shí)間沒(méi)有差異。沒(méi)有比較三者對于糖尿病腎病達到腎臟終點(diǎn)的試驗。聯(lián)合用藥治療非糖尿病腎病減少尿蛋白效果優(yōu)于A(yíng)CEI，聯(lián)合用藥治療糖尿病腎病及非糖尿病均優(yōu)于A(yíng)Im：聯(lián)合用藥對血壓和肌酐清除率在短期內的影響未發(fā)現與ACEI或ARB有差別，根據我們6個(gè)月的臨床觀(guān)察，大劑量使用ACEI、ARB或聯(lián)合兩者使用治療慢性腎臟疾病均有良好的降血壓、降蛋白尿效果。聯(lián)合用藥沒(méi)有增加不良反應發(fā)生的幾率。長(cháng)期大劑量使用ACEI、ARB及聯(lián)合用藥的療效和安全性還有待進(jìn)一步觀(guān)察。
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