痛覺(jué)過(guò)敏與學(xué)習記憶的關(guān)系

【關(guān)鍵詞】  痛覺(jué)過(guò)敏；中樞敏感化；動(dòng)作電位

    突觸功能及其結構的改變，構成了突觸的可塑性。突觸可塑性包括兩大方面，一是突觸功能的增強，二是突觸功能的減低。
    在大腦海馬區給予高頻條件刺激可誘發(fā)突觸傳遞效能增強，并可持續幾個(gè)小時(shí)，即長(cháng)時(shí)程增強（long?term potentiation,LTP）。而在脊髓也發(fā)現了這種應用依賴(lài)性的突觸可塑性［１］ ，此種突觸可塑性形成了損傷后痛覺(jué)高敏感，即中樞敏感化。
    1  疼痛——外周和中樞敏感化
    在哺乳動(dòng)物，疼痛是對有害刺激產(chǎn)生的早期警告保護性反應，由初級感覺(jué)神經(jīng)元——傷害感受器介導，通過(guò)激活轉導分子如短暫受體電位離子通道TRPV1而在傷害感受器外周產(chǎn)生內向電流，如果這個(gè)電流超過(guò)閾電位水平就可在傷害感受器的軸突產(chǎn)生動(dòng)作電位，隨后逐步傳遞到脊髓，經(jīng)脊丘束傳到大腦皮層，產(chǎn)生疼痛感覺(jué)，這一疼痛的特點(diǎn)是閾值高、時(shí)間短。但臨床疼痛多伴有周?chē)�組織的破壞、炎癥及神經(jīng)損傷，表現為持續性的痛覺(jué)過(guò)敏，包括自發(fā)性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏和異常性疼痛。兩種機制參與了損傷后痛覺(jué)過(guò)敏——外周敏感化和中樞敏感化。
    1.1  外周敏感化  組織損傷和炎癥過(guò)程中會(huì )釋放前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、緩激肽和神經(jīng)生長(cháng)因子等炎癥介質(zhì)。這些化學(xué)物質(zhì)作用于傷害感受器末梢的G蛋白耦聯(lián)受體或酪氨酸激酶受體，激活細胞內的信號轉導通路通過(guò)發(fā)生磷酸化作用而改變受體或離子通路的激活閾值或動(dòng)力學(xué)特征，這就增強了傷害感受器的敏感性和興奮性——這一現象被稱(chēng)為外周痛覺(jué)過(guò)敏［２］。外周痛覺(jué)過(guò)敏的典型例子是日曬傷后熱痛覺(jué)過(guò)敏，用溫水淋浴就有燒灼的感覺(jué)。
    1.2  中樞敏感化  中樞敏感化指的是在持續或短暫的傷害沖動(dòng)傳入的條件下脊髓背角傷害感受神經(jīng)元興奮性的提高，具有即刻發(fā)生、活動(dòng)或應用依賴(lài)性等特點(diǎn)�；顒�(dòng)依賴(lài)性中樞敏感化通常由傷害感受器感覺(jué)傳入誘發(fā)，表現為脊髓背角神經(jīng)元感受閾降低、反應增強及感受范圍增大。脊髓背角神經(jīng)元接受到的刺激多數是低于閾值的，當用強傷害刺激誘發(fā)活動(dòng)依賴(lài)性的中樞敏感化后，這種低于閾值的傳入沖動(dòng)就可激活脊髓背角神經(jīng)元［３］。如此，輕觸等無(wú)害刺激激活的低于閾值的感覺(jué)纖維就能進(jìn)一步激活高閾值的傷害感受神經(jīng)元，促成痛閾的降低，這就是中樞神經(jīng)元興奮性提高的結果。這種活動(dòng)依賴(lài)性中樞敏感化在給與適當的條件刺激后幾秒鐘內就可以發(fā)生，可持續數小時(shí)。
    2  中樞敏感化的早期機制
    2．1  上發(fā)條現象——可逆的突觸可塑性  上發(fā)條現象是一種同突觸活動(dòng)依賴(lài)性可塑性，表現為成串的低頻刺激重復作用于C纖維或傷害感受器后脊髓背角神經(jīng)元動(dòng)作電位的輸出逐漸增強［４］。無(wú)髓鞘的C纖維末梢共表達谷氨酸和神經(jīng)肽（如P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽）等神經(jīng)遞質(zhì)，激活C纖維能誘發(fā)持續數百毫秒的慢突觸電位，這些慢突觸電位整合后就產(chǎn)生上發(fā)條現象。突觸電位整合后引發(fā)去極化電流，將NMDA（N?methyl?D?aspartate）受體通道中的Mg2+自電壓依賴(lài)性Mg2+通道移開(kāi)，NMDA受體開(kāi)放，K+和Ca2+等離子內流，細胞興奮。谷氨酸敏感性的增強也促進(jìn)了對每一個(gè)刺激的動(dòng)作電位反應的增強［５］。重復給予人或動(dòng)物有害的熱刺激或機械刺激，即使刺激強度不變，疼痛反應也會(huì )逐漸增強，這就是上發(fā)條現象的行為學(xué)表現［６］。
    2.2  經(jīng)典的中樞敏感化——延長(cháng)的突觸可塑性  作用于傷害感受器的同步或非同步刺激誘發(fā)脊髓背角神經(jīng)元持續易化傳遞，這一作用增強了傷害傳入通路的反應并召集了周?chē)�非刺激傳入。這種活動(dòng)依賴(lài)性的中樞敏感化是由神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和神經(jīng)調質(zhì)P物質(zhì)、腦源性神經(jīng)生長(cháng)因子（brain?derived neurotrophic factor,BDNF）等激活了多細胞內信號傳導通路的結果。因此，中樞敏感化包括激活配體門(mén)控離子通道［NMDA、AMPA（α?amino?3?hydroxy?5?methy1?4?isoxazole propionic acid）、kainate等受體］，G?蛋白耦聯(lián)代謝型受體NK1（neurokinin?1），代謝型谷氨酸受體（mgluR）,酪氨酸激酶受體（trkB和Eph）。由兩大機制促成突觸效能的增強，一是翻譯后處理過(guò)程中離子通道和受體活性的改變，二是受體向細胞膜的運輸［７］。
    幾種蛋白激酶的激活導致離子型谷氨酸受體磷酸化，通過(guò)改變通道的開(kāi)放時(shí)間、增強電流發(fā)放、移除Mg2+對通道的阻滯、促進(jìn)受體向突觸膜的轉移等方式增強突觸效能。敲除編碼環(huán)磷酸腺苷、蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）的基因均能削弱痛覺(jué)高敏的發(fā)生［８］，在脊髓表面應用PKA和PKC拮抗劑也可阻斷有害刺激引起的LTP的誘導［９］。有害刺激和炎癥使脊髓背角神經(jīng)元NMDA受體亞單位NR1、NR2A、NR2B磷酸化。NMDA受體在活動(dòng)依賴(lài)性中樞敏感化中起重要作用，這已得到藥理學(xué)證實(shí)。最近的研究表明選擇性敲除NMDA受體NT1亞單位可以消除NMDA敏感性突觸電流以及行為學(xué)中的中樞敏感化［１０］。經(jīng)典的中樞敏感化主要發(fā)生于脊髓背角第1層的脊丘束和脊旁束神經(jīng)元，尤其是表達NK1受體的神經(jīng)元［１１］。
    2.3  脊髓背角LTP  LTP在海馬和其他皮層研究較多，在脊髓也可誘發(fā)相似的現象，重復給予傷害感受器成串高頻刺激可誘發(fā)同突觸的興奮性突觸后電位易化，具有活動(dòng)依賴(lài)性、長(cháng)期持續性特點(diǎn)。與經(jīng)典中樞敏感化相似的是脊髓LTP也發(fā)生于表達NK1受體的脊旁束神經(jīng)元。此種LTP的誘導需要NMDA受體和NK1的協(xié)同激活及激活低閾值的T型鈣離子電流［１１］。
    3  遲發(fā)性轉錄依賴(lài)性中樞敏感化的機制
    像記憶的鞏固過(guò)程一樣，遲發(fā)的脊髓突觸可塑性也包括激活轉錄因子，改變轉錄過(guò)程。這一過(guò)程需要幾個(gè)小時(shí)甚至更長(cháng)時(shí)間，可通過(guò)神經(jīng)元的活動(dòng)［12］或體液信號檢測。
    傷害感受器活動(dòng)增強可釋放谷氨酸、P物質(zhì)、NK1和BDNF等導致NMDA、mglu、NK1和trkB等受體激活，依次又激活PKA、PKC、ERK（extracellular  signal?regulated kinase）。ERK進(jìn)入細胞核內導致CREB（cAMP?response?element?binding protein）的ser133位點(diǎn)磷酸化。有害刺激和炎癥也能增加編碼c?fos和cox?2基因的表達。這些基因的啟動(dòng)子區域都含有CRE結合位點(diǎn)，ERK?CREB通路能調節含CRE基因的表達。ERK的激活被阻斷后可逆轉轉錄變化，阻斷炎癥后遲發(fā)性疼痛高敏。炎癥還使白細胞介素1β（IL?1β）進(jìn)入腦脊液后激活小膠質(zhì)細胞，而小膠質(zhì)細胞對神經(jīng)病理性疼痛的形成有重要作用［１３］。
    4  中樞敏感化與海馬LTP的相似之處
    4.1  早期海馬LTP與活動(dòng)依賴(lài)性中樞敏感化的相似  海馬區是研究學(xué)習和記憶的主要神經(jīng)區域，海馬LTP展現了與記憶鞏固過(guò)程相關(guān)的幾個(gè)基本特征，那就是LTP是傳入特異性的；LTP的誘導需要一定數量的突觸被激活；LTP誘導中NMDA受體是必需的。而在活動(dòng)依賴(lài)性中樞敏感化中NMDA受體也是必不可少的［14］。
    NMDA受體激活開(kāi)放相關(guān)離子通道允許鈣離子內流，鈣內流達到一定程度后導致海馬CaMKⅡ（Ca2+/calmodulin?dependent protein kinase)的Thr286位點(diǎn)自發(fā)磷酸化［15］。CaMKⅡ隨后移動(dòng)到突觸后致密體，與NR2B結合后變?yōu)槌掷m激活狀態(tài)，不再作為磷酸酶的底物失活。脊髓背角磷酸化的CaMKⅡ也與NR2亞單位結合，表明海馬LTP與中樞敏感化有相似的機制。
    CaMKⅡ一旦與NMDA受體結合，就可磷酸化AMPA受體GluR1亞單位的Ser831位點(diǎn)，增強AMPA受體的單通道轉導，而且CaMKⅡ還可誘發(fā)含GluR1亞單位的AMPA受體轉移及與海馬突觸的結合［16］。盡管AMPA受體的轉移及插入突觸前膜與中樞敏感化還無(wú)直接聯(lián)系，但伴隨PKC的激活，含有GluR2和GluR3亞單位的AMPA受體可被重新募集到脊髓突觸去，導致突觸效能的增強。
    作為信息貯存的機制，LTP必須受到去增強作用或LTD（long?term depression)的平衡制約。在海馬，這一過(guò)程受蛋白磷酸酶的調節，誘發(fā)AMPA受體的內化。在脊髓也發(fā)現了對突觸力量的雙向調節作用。

   4.2  晚期海馬LTP與轉錄依賴(lài)性中樞敏感化的相似性  晚期海馬LTP需要轉錄和翻譯的過(guò)程，并伴隨突觸連接處的結構重建［17，18］，這就需要CREB調節的mRNA與蛋白合成。這一過(guò)程由NMDA受體、mglu受體、毒蕈堿受體、腎上腺素受體及多巴胺受體等啟動(dòng)，并激活PKA、PKC和CaMK信號級聯(lián)反應，最終集中于ERK的激活［１９］，導致CREB磷酸化激活，并與CRE受體結合，引起早期基因的轉錄，編碼zif268,Arc和Homer等基因，而晚反應基因則編碼BDNF和CaMKⅡ。在脊髓背角，CREB激活跟隨一個(gè)相似的通路，但轉錄的早期基因編碼cox?2而晚期基因則編碼NK1、強啡肽前體和trkB。
    中樞敏感化與海馬LTP之間有如此多的相似之處，因此我們推測在疼痛的中樞敏感化形成過(guò)程中可能也伴有海馬學(xué)習與記憶功能的改變。
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