談細胞移植治療心力衰竭研究進(jìn)展

　　心力衰竭是一個(gè)長(cháng)期困擾著(zhù)科學(xué)界和醫學(xué)界的難題。下文來(lái)談?wù)劶毎�移植治療心力衰竭研究進(jìn)展。

　　心力衰竭是一種復雜的臨床綜合征，是由于各種因素導致心臟結構或功能異常，從而使心室充盈或射血能力受損，產(chǎn)生一系列的病理生理改變，引起心力衰竭的癥狀和體征。心力衰竭作為各種心臟疾病的嚴重和終末階段，具有發(fā)病率高、死亡率高的特點(diǎn)，5年生存率與惡性腫瘤相近，嚴重者1年內病死率高達50%。在中國，跟其他國家一樣，心力衰竭是引起住院治療的一個(gè)普遍原因，心力衰竭問(wèn)題已成為一個(gè)重要的社會(huì )問(wèn)題，嚴重威脅人類(lèi)的健康。心力衰竭發(fā)病率日益增加，傳統的心力衰竭治療方法包括藥物治療、介入治療和心臟移植，前兩者未能從根本上解決心力衰竭，而心臟移植則由于供體嚴重不足以及后續的免疫抑制治療使得它的臨床應用受到限制。干細胞是一種具有自我復制和多向分化潛能的原始細胞，干細胞移植作為治療心力衰竭的新途徑，給我們帶來(lái)了新的曙光，近20年里，開(kāi)展了大量的臨床前和臨床研究，多項研究支持各種干細胞能夠改善心臟功能以及減弱不利的左心室重構，包括缺血和非缺血性心肌病等[1,2]。本文將對細胞治療心力衰竭的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

　　1胚胎干細胞(ESCs)

　　ESCs來(lái)自于胚胎植入前期的內細胞團。在擬胚體時(shí)，鼠和人的ESCs都具有分化成3胚層的能力，即，外胚層、內胚層、中胚層(含有心肌細胞)。從擬胚體分離得到人ESCs來(lái)源的心肌細胞表現出了成熟心肌細胞的形態(tài)(具有適當的組織化肌節蛋白)，并且表達心臟特異性的轉錄因子，如NKX2.5、GATA-4、MEF2C[3]。同時(shí)，它們也表現出心房、心室和節點(diǎn)動(dòng)作電位特有的自發(fā)跳動(dòng)活性[4]。目前有報道稱(chēng)這類(lèi)細胞能夠分化成心肌細胞并改善左心室功能[5]。另外在衰減左心室的重構，改善左心室心肌收容性功能也有一定的效果[6]。盡管關(guān)于ESCs分化成心臟的能力有完整的研究記錄，但是在倫理學(xué)和致瘤性(ESCs移植后具有形成畸胎瘤的潛在風(fēng)險[6])問(wèn)題上嚴重妨礙了它們在臨床上的使用。

　　2誘導多能干細胞(iPSCs)

　　在2006年，高橋和中山伸彌通過(guò)轉導的小鼠成體成纖維細胞用4種因子(OCT3/4、So-2、c-Myc、Klf4)制備出了摘要隨著(zhù)人口老齡化進(jìn)程的加快和高血壓、冠心病等常見(jiàn)心血管疾病發(fā)病率的上升，心力衰竭的患病率逐漸升高。傳統的藥物治療未能從根本上解決心力衰竭，而心臟移植則由于供體嚴重不足以及后續的免疫抑制治療使得它的臨床應用受到限制。細胞移植作為治療心力衰竭的新途徑，來(lái)源充足，取材方便，自體干細胞避免了免疫排斥的問(wèn)題，臨床應用前景廣闊。本文就細胞治療心力衰竭的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。關(guān)鍵詞綜述;心力衰竭;細胞移植一個(gè)細胞群，它們被命名為iPSCs，這些iPSCs表達ESCs表面標記物和呈現ESCs形態(tài)學(xué)，且生長(cháng)特性也類(lèi)似于ESCs[7]。隨后被證明iPSCs的心原性潛能很接近ESCs，并且iPSCs誘導來(lái)的心肌細胞具有心臟細胞特有的功能特性，如自發(fā)地跳動(dòng)、收縮和離子通道的表達[8]。但是目前還沒(méi)有研究對iPSCs在動(dòng)物心力衰竭模型中治療潛能做過(guò)專(zhuān)門(mén)的評估。盡管iPSCs擁有巨大的心臟再生希望，但是目前還有很多問(wèn)題亟待解決，比如致癌性(OCT4、c-Myc、Klf4被認為是致癌基因)，另外包括iPSC生成的低效性和細胞系變異性等問(wèn)題尚未解決。因此，iPSCs應用于臨床可能還需要一段時(shí)間。

　　3骨骼肌成肌細胞

　　骨骼肌成肌細胞來(lái)源于衛星細胞，是一類(lèi)存在于肌纖維膜基底的骨骼肌前體細胞群。當肌肉損傷時(shí)，這些衛星細胞將會(huì )增殖和通過(guò)分化成肌小管和新的肌纖維促進(jìn)肌肉再生，由于這類(lèi)細胞易于獲取，能在體外快速的擴增，而且對低含氧和缺血情況具有抵抗力，所以骨骼肌成肌細胞率先被用到了心力衰竭的臨床前和臨床研究中[9]。然而，當成肌纖維移植到損傷的心臟中，我們發(fā)現它們形成了骨骼肌纖維而不是心臟的肌肉纖維[10]。骨骼肌成肌細胞促進(jìn)修復的能力已經(jīng)在動(dòng)物心力衰竭模型中完成了評估[11,12]。在心肌內和冠狀動(dòng)脈內給藥后，都發(fā)現這些細胞分化成肌小管，并且在有疤痕的心肌上形成了骨骼肌樣的移植物。骨骼肌成肌細胞的作用是在非缺血性心肌病中改善心臟功能。在這些研究中還發(fā)現，心肌內注射成肌細胞能改善左心室功能和減少間質(zhì)纖維化。I期臨床研究是在一些重癥缺血性心力衰竭患者中開(kāi)展的。在實(shí)施冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)中于左心室疤痕區域注射骨骼肌成肌細胞，患者心臟功能有所改善[13,14]。在這次臨床實(shí)驗后，一些小的、非隨機的研究表明，在給缺血性心肌病患者心肌內注射成肌細胞后，患者的左心室功能改善了[14，15]。雖然一系列的實(shí)驗研究顯示骨骼肌成肌細胞治療心力衰竭有效果，但是至今最大的臨床研究沒(méi)能進(jìn)一步證實(shí)這些結論。由于在進(jìn)行這些臨床試驗的時(shí)候，同時(shí)伴有CABG或安裝左心室輔助設備過(guò)程，這使得難以區分成肌細胞在血管再生中的作用。目前用骨骼肌細胞治療心力衰竭的熱情已經(jīng)褪去。

　　4骨髓來(lái)源的干細胞

　　4.1骨髓單個(gè)核細胞(BMMNCs)

　　BMMNCs是一類(lèi)異質(zhì)細胞群，它們包含間充質(zhì)干細胞(MSCs)、造血干細胞(HSCs)、內皮祖細胞(EPCs)和其他一些定向細胞系。由于BMMNCs很容易獲得，也不需要體外培養，所以很多研究員都用它們在急性心肌梗死動(dòng)物模型中試驗。在豬梗死后心力衰竭模型中，通過(guò)向疤痕組織中直接注射BMMNCs沒(méi)有改善左心室功能[16]。與這個(gè)結果形成對照的是，在狗的研究中發(fā)現BMMNCs可以改善心肌功能，減少胞漿N末端B型利鈉肽原水平，以及促進(jìn)血管再生[17]。BMMNCs在缺血性心臟病及非缺血性心臟病上均進(jìn)行了研究[18,19]，在TOPCARE-DCM中，給33例膨脹性心肌病患者冠狀動(dòng)脈灌注(25±135)×106BMMNCs后，患者的局部收縮和微脈管功能都得到了改善，并且N末端B型利鈉肽原血清水平也降低了，這表明BMMNCs在左心室重構過(guò)程中是有用的。有意思的是，局部收縮功能的增強與輸注細胞的機能(如克隆形成能力)呈正相關(guān)[19]。

　　4.2MSCs

　　MSCs又叫骨髓基質(zhì)細胞，是干細胞家族的重要成員，來(lái)源于發(fā)育早期的中胚層和外胚層，屬于全能干細胞。MSCs能夠分化成軟骨細胞、脂肪細胞、成骨細胞和骨骼肌細胞，另外有報道稱(chēng)可以分化成心肌細胞[20]，盡管目前還有爭議。在對慢性心力衰竭動(dòng)物模型的研究中，發(fā)現MSCs對治療心力衰竭還是值得期待的。到目前為止，有一項臨床研究證明MSCs對心力衰竭患者是有效的[21]。該試驗比較了三種劑量的自體或異體MSCs[(20、100、200)×106個(gè)細胞]對缺血性心力衰竭患者的影響。結果表明所有劑量都能改善患者的心臟功能。

　　4.3HSCs和血管EPCs

　　HSCs存在于骨髓中，可以分化成骨髓系和淋巴系細胞。而EPCs在缺血損傷時(shí)會(huì )動(dòng)員到外周血，并分化成內皮細胞(再內皮化)促進(jìn)新血管生成[22]。CD34+是HSCs和EPCs共有的典型表明標記物，因此，CD34+細胞同時(shí)存在于骨髓和外周血中，并且有分化成所有類(lèi)別血細胞和內皮細胞的潛能(在血液中<1%的有核細胞是CD34+細胞)。目前已經(jīng)在臨床上開(kāi)展了自體CD34+細胞移植。對缺血性心肌病患者，在進(jìn)行CABG手術(shù)時(shí)與梗死周?chē)�活的左心室區域注射CD34+細胞跟只采取CABG手術(shù)比起來(lái)有效改善了收縮功能[23]。對非缺血性心肌病患者，冠狀動(dòng)脈內輸注CD34+細胞可以增加左心室射血分數(LVEF)和6min步行距離，同時(shí)能降低N末端B型利鈉肽原水平[24]。關(guān)于CD34+治療心力衰竭(包括缺血性和非缺血性心力衰竭)的經(jīng)驗是鼓舞人心的，但是開(kāi)展的臨床研究規模較小。跟其他細胞一樣，為了評價(jià)這類(lèi)細胞對心力衰竭治療的關(guān)鍵作用，開(kāi)展更大規模研究是必不可少的。

　　5心臟干細胞(CSCs)

　　近來(lái)在心臟生物學(xué)上有了突破性的進(jìn)展，研究發(fā)現成年心臟的組件(包括肌細胞)能夠發(fā)生改變。這一過(guò)程可能是由CSCs引起的，這些細胞能夠調節心臟內環(huán)境及參與出生后心臟的生理性和病理學(xué)性的更新和修復，它們能夠分化成心肌細胞、平滑肌細胞和內皮細胞[25]。這為心力衰竭提供了新的治療途徑。在2003年，Beltrami等[26]從成年大鼠心臟中分離出一群細胞，它們表達酪氨酸激酶受體c-kit(一個(gè)干性標記)但是缺乏HSCs標記物。這些c-kit+CSCs具有自我更新、克隆形成和多潛能特性，能在體內和體外分化成心肌細胞、平滑肌細胞和內皮細胞[27]。4年后，一種類(lèi)似于c-kit+CSCs從成年人心臟中分離出來(lái)[27]。對梗死嚙齒動(dòng)物心肌注射人CSCs后，可以改善左心室功能和結構，還能形成嵌合心臟(含有心肌細胞組成的人心肌和血管)。在SCIPIOI期臨床試驗中，雖然隨訪(fǎng)還沒(méi)結束，但是現在的結果已經(jīng)非常鼓舞人心[28,29]。20例接受CSCs治療的患者，在CSCs輸注4個(gè)月后LVEF從輸注前的(29.0±1.7)%到(36.0±2.5)%。而在對照組中的13例患者的LVEF則沒(méi)有任何改變。研究還發(fā)現，CSCs的有效作用一直持續著(zhù)，且隨著(zhù)時(shí)間延長(cháng)效果更加明顯(1年后，LVFE：+8.1%，n=17;2年后，LVEF：+12.9%，n=8)[30]。在接受CSCs治療的9例患者中，通過(guò)磁共振成像可以發(fā)現在4個(gè)月(減小38.1%)和1年后(減小44.8%)梗死面積有明顯的減小[28]�？傊�，CSCs的發(fā)現對心力衰竭的治療確實(shí)帶來(lái)了新的希望。這些有希望的觀(guān)察結果確保開(kāi)展更大規模Ⅱ期臨床試驗。需要指出的是，在SCIPIO中所用的CSCs分離自右心房心耳，而現在從心肌活檢標本中也能分離和擴增CSCs，這使得自體CSCs治療大部分慢性心力衰竭患者成為可能。

　　6總結

　　心力衰竭作為一個(gè)長(cháng)期困擾著(zhù)科學(xué)界和醫學(xué)界的難題。隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，以及對它發(fā)病機理研究的深入，對于它的治療方法取得了長(cháng)足的進(jìn)步，但是到目前為止還沒(méi)找到一種行之有效的根治方式。干細胞治療的研究仍處于新興的初期階段，盡管還存在大量的問(wèn)題亟待解決，但是目前已近表現出來(lái)令人驚喜的結果。ESCs作為最為原始干細胞，對心力衰竭的治療有著(zhù)誘人的應用前景。但目前還存在著(zhù)倫理學(xué)和致瘤性問(wèn)題，阻礙這項技術(shù)的推進(jìn)。iPSCs是一種體外誘導的多能干細胞，有類(lèi)似于ESCs的特性，但目前這項技術(shù)還不夠成熟及存在一些潛在的安全性問(wèn)題，離臨床應用還有一段路要走。骨骼肌成肌細胞，不僅容易分離和擴增，并且在臨床前和臨床研究中也證實(shí)了移植到心臟后細胞發(fā)生了分化，但是未表現出預期的治療效果，且分化的細胞也不是心肌細胞。骨髓細胞的一類(lèi)異質(zhì)細胞，由于易于獲取，在臨床研究中應用比較廣泛。在心力衰竭的治療研究中，主要采用直接移植和純化后移植兩種策略，目前獲得的研究結果有證據表明它們能改善心臟功能，但是還需要大規模的臨床試驗來(lái)驗證。CSCs作為心臟生物學(xué)上的突破性研究發(fā)現，目前這類(lèi)細胞在心力衰竭治療研究中所取得的令人驚喜的結果，可能會(huì )根本性的改變心力衰竭治療的方法。由于干細胞來(lái)源充足，取材方便，自體干細胞避免了免疫排斥的問(wèn)題，其臨床應用前景廣闊。我們期待更多的研究為心力衰竭的干細胞治療提供充分的理論及實(shí)踐指導。

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