血紅素加氧酶

血紅素加氧酶

【關(guān)鍵詞】 血紅素加氧酶

　　血紅素加氧酶1；心臟疾��；文獻綜述

　　人類(lèi)在進(jìn)化過(guò)程中一種適應性變化就是能夠抵御外界氧化損傷而保持自身穩定。超氧化物歧化酶、過(guò)氧化物酶、過(guò)氧化氫酶和一些非酶類(lèi)物質(zhì)維生素E、維生素C在抵御外界氧化損傷中都起了重要作用，還有鮮為人知的血紅素加氧酶（HO）在應激條件下保持細胞的穩定性也至關(guān)重要。HO基因缺失的個(gè)體不能正常生長(cháng)并且對氧化損傷的敏感性增加，直至最后死亡。HO是血紅素氧化的限速酶，在體內有3種同工酶，HO1、 HO2和HO3，分別由不同的基因編碼，其氨基酸序列的同源性HO1與HO2之間是40%，HO2與HO3是90%。他們在分子結構、表達調節和組織分布中有很大差異。HO1為誘導型而HO2為構成型。HO的第3種亞型HO3最近才被發(fā)現，與HO2結構相似,但對血紅素的分解功能較弱。HO1在組織氧化損傷的病理條件下起著(zhù)保護細胞作用，而HO2則起著(zhù)生理性調節作用。目前研究主要集中在對HO1的基因表達、調控以及與疾病的關(guān)系等方面。

　　1 HO1的一般生物學(xué)特性與功能

　　HO1也稱(chēng)之為熱休克蛋白32（HSP32），是目前研究最多的一種同工酶。相對分子質(zhì)量為32000，染色體定位22q12，在細胞中定位于微粒體，誘導性表達于肝、脾、心、肺、血管平滑肌、腦等組織，誘導因素為應激、缺氧、內毒素、過(guò)氧化氫、重金屬、紫外線(xiàn)、細胞因子、生長(cháng)因子等。作為血紅素降解的限速酶，HO1降解由衰老或破損的紅細胞釋放出血紅素，首先生成膽綠素、一氧化碳(CO)和Fe2 ，然后膽綠素在膽綠素還原酶作用下轉換成膽紅素，Fe2 誘導并參與了體內鐵蛋白的合成。在血紅素降解過(guò)程中需要煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）供氫并消耗O2 。以往認為血紅素代謝產(chǎn)物不僅對機體無(wú)益，過(guò)量時(shí)還可對機體造成損害。如游離膽紅素如果不能和葡萄糖醛酸充分結合并排出體外，就容易透過(guò)血腦屏障對神經(jīng)系統造成損傷；Fe2 可產(chǎn)生活性羥基引起嚴重的氧化應激，導致細胞膜損壞和組織的損傷；而CO和血紅蛋白結合后可造成組織缺氧。隨著(zhù)研究深入，人們對HO1及其催化產(chǎn)物在機體中的作用有了更深入的了解。首先HO1分解血紅素，避免了血紅素對細胞的損傷，催化過(guò)程中消耗了O2，減少了氧自由基生成。其次HO1的催化產(chǎn)物鐵蛋白、CO、膽紅素在氧化應激中起著(zhù)保護組織細胞的作用，其中鐵蛋白可降低細胞內Fe2 的濃度，同時(shí)HO1還可以上調內質(zhì)網(wǎng)上的Fe2 通道，促進(jìn)細胞內Fe2 泵出，防止由Fe2 介導的氧化應激損傷；膽紅素作為HO1的代謝產(chǎn)物，能有效地清除氧自由基，防止細胞脂質(zhì)層過(guò)氧化，而且游離膽紅素比結合膽紅素更能有效地抑制低密度脂蛋白分解；CO可以促使血管舒張，其機制為CO和NO一樣可以活化鳥(niǎo)甘酸環(huán)化酶，使三磷酸鳥(niǎo)嘌呤核苷（GTP）轉化成環(huán)磷酸鳥(niǎo)甙（cGMP），使血管舒張；CO還可以通過(guò)刺激平滑肌細胞膜上的K 通道促使血管舒張，以及抑制縮血管內皮素(ET1)的釋放所引起的血管收縮。另外，CO還通過(guò)鳥(niǎo)甘酸環(huán)化酶活化P38有始分裂原活化MAPK信號轉導途徑，既可抑制炎癥因子的基因表達，又可促進(jìn)抗炎因子的產(chǎn)生來(lái)抑制炎癥反應。除此以外，CO還有防止血管平滑肌細胞過(guò)度增生、抗血小板聚集、抗凋亡等作用。

　　2 HO1的誘導與表達

　　調控HO1可以被許多不同種類(lèi)的因素所誘導，這些因素的共同特點(diǎn)是都能引起氧化應激，并通過(guò)有絲分裂原活化MAPK、蛋白激酶C、cAMP依賴(lài)性蛋白激酶A、cGMP依賴(lài)性蛋白激酶G等不同的信號途徑來(lái)誘導HO1基因表達。 研究表明，HO1基因表達調控主要在轉錄水平上， HO1啟動(dòng)子區域包含不同的順式反應元件,包括激活蛋白1(AP1)結合位點(diǎn)、金屬反應元件、抗氧化反應元件、熱休克和血紅素反應元件等，轉錄因子如氧化應激反應轉錄因子NFκB和AP1等與這些特殊元件結合可導致HO1基因激活。但HO1基因調控在不同細胞種類(lèi)和物種之間有很大差異，如在大鼠HO1的啟動(dòng)子上有熱休克反應元件，熱休克可促使熱休克核因子聚集到相應的基因片段使HO1基因穩定。但在人類(lèi)，兩者結合則會(huì )引起HO1基因的表達。目前研究最多的轉錄因子是激活蛋白因子1（AP1）家族，其中NFE2相關(guān)因子2（Nrf2）最為重要。Nrf2可以和HO1基因抗氧化反應片段結合，調節相關(guān)基因，在氧化應激細胞反應中起重要作用。動(dòng)物試驗證實(shí)在小鼠HO1基因的增強區有一10bp序列，被稱(chēng)為應激反應元件（StRＥ），對于缺氧以外各種因子引起的應激反應非常重要，StRE中包含了AP1家族結合位點(diǎn)，兩者結合可誘導HO1基因表達，而StRE突變會(huì )使HO1基因在應激狀況下不能被活化，顯示了AP1蛋白在HO1基因表達調控中的作用。 其他轉錄因子如低氧誘導因子1（HIF1），在與HO1基因相應片段結合后可誘導缺氧狀況下的HO1基因表達。HIF1在含氧量正常情況下也可被一些受體介導因子如生長(cháng)因子、細胞因子所誘導，但效應遠低于低氧因素，低氧可以通過(guò)MAPK或磷脂酰肌醇3激酶信號通道介導HIF1蛋白合成。

　　3 HO1與心血管系統

　　3．1 HO1與冠狀動(dòng)脈疾�。–AD）早在1994年Schwertner等第一次發(fā)現了血漿中膽紅素的濃度與CAD的發(fā)病率成顯著(zhù)負相關(guān)，這個(gè)重要發(fā)現提示血漿中的膽紅素濃度低于正�？赡軙�(huì )導致缺血性心臟疾病的發(fā)生。隨后，Hopkins等也注意到有家族性CAD的病人血漿中的膽紅素濃度明顯低于無(wú)家族史的病人。Hunt等進(jìn)一步證實(shí)遺傳性膽紅素濃度降低病人早期易患CAD。另外人們發(fā)現膽紅素血漿濃度與許多CAD的危險因素如吸煙、低密度脂蛋白、糖尿病、肥胖呈負相關(guān)，與CAD保護性因素高密度脂蛋白呈正相關(guān)。但即使消除了CAD的危險因素，膽紅素血漿濃度降低仍易導致CAD,表明了血漿中的膽紅素濃度直接與CAD相關(guān)。CAD與氧自由基生成、脂質(zhì)過(guò)氧化、動(dòng)脈粥樣硬化以及炎癥有關(guān)。血管動(dòng)脈粥樣硬化主要是因為低密度脂蛋白氧化并被內皮巨噬細胞吞噬后形成了富含脂質(zhì)的泡沫狀細胞。而膽紅素能防止脂蛋白特別是低密度脂蛋白氧化，從而阻止動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。同時(shí)膽紅素能清除氧自由基和與炎癥有關(guān)的過(guò)氧化氫，保護心肌細胞膜免受氧化損傷。HO1還可通過(guò)其他途徑來(lái)影響CAD的發(fā)生。如HO1分解血紅蛋白（Heme），減少了Heme對心肌細胞的氧化損傷；產(chǎn)生的CO可通過(guò)活化鳥(niǎo)甘酸環(huán)化酶增加平滑肌細胞內的cGMP，使冠脈平滑肌舒張，還可抑制血小板聚集和血管平滑肌增生；HO1促使鐵蛋白合成增加也消除了由細胞內鐵引起的細胞損傷和慢性炎癥�？傊�，HO1及其代謝產(chǎn)物可通過(guò)不同的途徑降低CAD發(fā)病的危險性。

　　3．2 心臟缺血再灌注損傷隨著(zhù)心臟移植、體外循環(huán)、冠脈搭橋、冠脈介入治療應用于臨床，缺血再灌注損傷已引起醫學(xué)界的高度重視。動(dòng)物實(shí)驗顯示，氧自由基、鈣超載、心肌纖維能量代謝障礙、血管內皮細胞、一氧化氮、中性粒細胞、細胞黏附分子和細胞凋亡等均可能參與再灌注損傷的發(fā)病過(guò)程。而HO1作為抗氧化應激的蛋白酶，它在心肌缺血及隨后的再灌注損傷中的作用也越來(lái)越受到人們關(guān)注。Clark等發(fā)現在心肌缺血前24h用氯高鐵血紅素(HO1誘導劑)預處理，再灌注后心肌功能較對照組有顯著(zhù)改善，而且在HO1高表達的區域，線(xiàn)粒體完整性保存較好，心肌梗死面積明顯縮小。氯高鐵血紅素預處理是否影響其他熱休克蛋白（HSP）的水平或觸發(fā)其他的心肌保護機制還缺乏試驗證實(shí)，但用HO1抑制劑后即使再用氯高鐵血紅素預處理，心肌缺血再灌注損傷依然沒(méi)有加重，表明HO1與心肌缺血再灌注損傷程度有直接聯(lián)系。同樣，Vulapalli等研究HO1在缺血再灌注心肌保護中的作用時(shí)發(fā)現，在心肌細胞中選擇性表達HO1的轉基因小鼠能有效防止缺血再灌注誘導的心肌細胞凋亡，而且HO1高表達并沒(méi)有影響到其他細胞保護性基因如HO2、HSP90的表達，這進(jìn)一步證實(shí)了HO1在缺血再灌注中直接的心肌細胞保護作用。 除了HO1在催化中消耗O2，減少了氧自由基形成以及HO1的催化產(chǎn)物膽紅素的抗細胞氧化作用外，對于HO1催化產(chǎn)物CO在缺血再灌注損傷中的保護作用，Yet等發(fā)現CO可以阻止炎性細胞浸潤，減少炎性滲出。作用機制可能是CO抑制細胞間黏附因子1(VCAM1)、血管細胞黏附因子1（ICAM1）基因的表達，阻礙了中性粒細胞在血管壁上的黏附、滲出和浸潤，減少了炎性反應對心肌細胞的損害。CO舒張血管作用提高了再灌注心肌的血流，也可以減輕再灌注心肌的損傷。心肌缺血再灌注引起的氧化和炎癥反應必然會(huì )導致心肌細胞的壞死和凋亡而造成心肌功能損害。Soares等證實(shí)HO1過(guò)度表達可以抑制由腫瘤壞死因子（TNFα）引起的內皮細胞凋亡。Vulapalli等的試驗結果也證實(shí)了HO1的抗調亡作用，但抗調亡機制尚不清楚，推測除了HO1的催化產(chǎn)物膽紅素和CO的抗氧化、抗炎作用抑制了引起細胞凋亡的因素外，HO1還促進(jìn)抗凋亡基因Bcl2、抑制促凋亡基因caspase3的表達，提示HO1與凋亡相關(guān)基因之間的傳導途徑可為減輕缺血再灌注所造成的心肌損傷提供更有效的方法。

　　3．3 心肌重構以往人們認為心肌重構是由血壓或容量負荷增加引起心室壁應力的適應性變化，包括心肌細胞體積增大，心肌膠原蛋白合成增加。盡管開(kāi)始是一種心臟功能代償機制，但病理性心臟肥大逐漸發(fā)展最終會(huì )導致充血性心力衰竭。在心臟重構過(guò)程中，心肌不斷對細胞外刺激如機械應激、缺血、氧自由基、生長(cháng)因子、血管活性肽、激素等作出反應，心肌細胞體積不斷增大，膠原蛋白合成增加最終導致心力衰竭。有研究人員發(fā)現，HO1過(guò)表達能減輕Wister大鼠由血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）引起的心肌肥厚，但不能緩解由AngⅡ引起的高血壓。這個(gè)發(fā)現提示AngⅡ引起的心肌重構可能并非直接繼發(fā)于A(yíng)ngⅡ引起的高血壓，HO1可能直接作用于心肌組織而非通過(guò)血壓調控機制來(lái)減輕心肌重構。Hu等認為由AngⅡ誘導產(chǎn)生的活性氧簇作為刺激心肌生長(cháng)的信號分子而非由AngⅡ引起的血壓增高，在心肌重構中起了主要作用。而HO1的催化產(chǎn)物膽紅素清除活性氧和抗氧化作用，可以抑制活性氧簇引起的心肌重構。這種假設和早期研究抗氧化可以抑制心肌重構的試驗結果相吻合�？傊�，活性氧被認為是一種生長(cháng)刺激因素的信使，明確活性氧在心肌重構時(shí)的傳導途徑，用HO1作為基因治療手段，可以為臨床治療心臟損傷后的心肌重構提供一種新的方法。

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