藥品有效期的確定及變更

　　藥品申請注冊時(shí)，應提供三批擬上市包裝中試或中試以上規模樣品加速試驗和長(cháng)期留樣試驗資料，加速試驗6個(gè)月，長(cháng)期試驗至少12個(gè)月。下面是yjbys小編為大家帶來(lái)的藥品有效期的確定及變更的知識，歡迎閱讀。

　　藥品有效期的確定及變更原因

　　藥品申請注冊時(shí)，應提供三批擬上市包裝中試或中試以上規模樣品加速試驗和長(cháng)期留樣試驗資料，加速試驗6個(gè)月，長(cháng)期試驗至少12個(gè)月。

　　其結果為確定藥品的包裝、貯藏條件和藥品的初步有效期提供技術(shù)支持。

　　藥品上市后，繼續對生產(chǎn)規模的樣品進(jìn)行長(cháng)期留樣的穩定性試驗，以確定產(chǎn)品的實(shí)際有效期。

　　由于在注冊階段進(jìn)行的穩定性研究，一般采用中試規模的樣品，不能完全代表實(shí)際生產(chǎn)規模的產(chǎn)品，因而試驗結果具有一定局限性;

　　也有一些企業(yè)為使產(chǎn)品盡快獲得上市批準，并未進(jìn)行足夠長(cháng)時(shí)間的穩定性試驗，沒(méi)能考察較長(cháng)時(shí)間內藥品的穩定性情況。

　　在藥品獲準生產(chǎn)上市后，企業(yè)會(huì )采用實(shí)際生產(chǎn)規模的藥品繼續進(jìn)行加速試驗和長(cháng)期試驗，依據后續進(jìn)行的穩定性考察結果，對藥品的包裝、貯存條件和有效期等進(jìn)行進(jìn)一步的確認，因此可能會(huì )帶來(lái)有效期的變更。

　　另外，上市后的藥品，還可能會(huì )因各種原因對制備工藝、處方組成、原輔料、規格、包裝材料等進(jìn)行變更，這些變更可能會(huì )同時(shí)影響藥品的穩定性，有必要根據相應的穩定性研究結果，進(jìn)行包括有效期變更在內的關(guān)聯(lián)變更申請。

　　有效期變更的管理

　　現行《藥品注冊管理辦法》(局令第28號)將有效期的變更列為補充申請事項。

　　藥品有效期的變更包括延長(cháng)有效期和縮短有效期兩種情況，根據變更的程度可分為II類(lèi)變更和III類(lèi)變更。

　　若申報品種的生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標準、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等藥學(xué)方面情況發(fā)生變化，可能對藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著(zhù)的影響，屬變更類(lèi)別程度較高的III類(lèi)變更，在常規的穩定性考察外，還需進(jìn)行其他相應的研究工作。

　　穩定性試驗與藥品有效期

　　穩定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗和長(cháng)期留樣試驗。

　　影響因素試驗的目的是明確藥品可能的降解途徑、初步確定藥品的包裝、貯藏條件和加速試驗的條件，同時(shí)驗證處方的合理性和分析方法的可行性。

　　加速試驗的目的是明確藥品在偏離正常貯藏條件下的降解情況、確定長(cháng)期留樣試驗的條件。

　　長(cháng)期穩定性試驗的目的是確認影響因素試驗和加速試驗的結果，明確藥品穩定性的變化情況，確定藥品的有效期。

　　有效期變更的研究一般采用至少3批生產(chǎn)規模樣品，按照上市注冊時(shí)批準的穩定性試驗方案進(jìn)行考察，主要依據長(cháng)期穩定性試驗結果確定變更后的有效期。

　　如果有充分的理由，也可采用中試規模產(chǎn)品進(jìn)行穩定性試驗，同時(shí)與變更前穩定性試驗數據進(jìn)行比較。

　　如果穩定性試驗方案與原產(chǎn)品上市注冊時(shí)不一致，如檢查項目和實(shí)驗方法發(fā)生改變，需按照藥品注冊標準變更等有關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行相應的研究工作。

　　延長(cháng)藥品有效期應不超過(guò)穩定性長(cháng)期留樣試驗已完成的時(shí)間，藥品有效期最長(cháng)不超過(guò)5年。

　　穩定性試驗確定藥品有效期的具體要求

　　影響穩定性研究結果的主要試驗要素包括：溫度、相對濕度、光照、包裝材料、生產(chǎn)規模、考察項目和分析方法等。

　　穩定性研究中應根據藥品特點(diǎn)和質(zhì)量控制的要求，選取在藥品保存期間易于變化，并可能會(huì )影響到藥品的質(zhì)量、安全和有效的項目，考察項目設置應盡可能全面，應能充分反映產(chǎn)品的變化情況。

　　如“無(wú)菌”、“熱原/細菌內毒素”應至少在穩定性研究開(kāi)始和結束時(shí)各檢查一次，“水分”、“pH值”等每個(gè)時(shí)間點(diǎn)均應進(jìn)行考察。

　　藥品的外觀(guān)性狀、理化性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)和微生物性質(zhì)是否發(fā)生變化，可從以下方面進(jìn)行判斷。

　　1、外觀(guān)性狀變化

　　判斷藥品外觀(guān)性狀是否發(fā)生變化，主要依據藥品的質(zhì)量是否發(fā)生變化，以及質(zhì)量標準中外觀(guān)性狀的描述和規定的范圍。

　　2、理化性質(zhì)變化

　　理化性質(zhì)主要包括理化常數、酸堿度(pH值)、脆碎度、崩解時(shí)限、融變時(shí)限等。

　　判斷理化性質(zhì)是否發(fā)生變化主要依據藥品的質(zhì)量是否發(fā)生變化，以及質(zhì)量標準中規定的限度和藥典通則的相關(guān)規定。

　　3、化學(xué)性質(zhì)變化

　　大多數情況下，主藥含量可以根據加速試驗的結果用反應動(dòng)力學(xué)的方法推算出來(lái)，將主藥含量限度定為在整個(gè)有效期內不低于標示量的90%目前也被普遍接受，當然，10%的含量變動(dòng)范圍僅僅適用于主藥降解產(chǎn)物的安全性可以接受的情況。

　　如果在溫度和主藥含量間沒(méi)有找到相應的數學(xué)關(guān)系，或者藥品性質(zhì)的改變有時(shí)間依賴(lài)性，則只能對穩定性試驗數據進(jìn)行回歸分析確定產(chǎn)品的有效期，而不能推算藥品的有效期。

　　此時(shí)，長(cháng)期留樣試驗的時(shí)間和結果就是決定產(chǎn)品有效期的唯一依據。

　　4、微生物性質(zhì)變化

　　對非無(wú)菌制劑，應對其中的微生物進(jìn)行控制。對處方中不含防腐劑的產(chǎn)品，判斷微生物性質(zhì)是否發(fā)生變化主要依據藥典通則的相關(guān)規定。

　　對處方中含有防腐劑的產(chǎn)品，則應控制防腐劑的含量，確保其在產(chǎn)品有效期內都能發(fā)揮作用;防腐劑的含量變化不受標示量90%的限制。

　　對無(wú)菌制劑，應進(jìn)行容器密封性挑戰試驗，以確保產(chǎn)品在有效期內達到無(wú)菌要求。但是，微生物性質(zhì)不能從1～2批樣品的研究結果進(jìn)行外推。

　　此外，還需注意“有關(guān)物質(zhì)”和“含量測定”檢查時(shí)所使用對照品的相關(guān)信息，最好在原始記錄或其他申報資料中注明工作對照品的來(lái)源、批號、純度、有效期等。

　　對于質(zhì)量標準老舊簡(jiǎn)單的藥品，若需對有效期進(jìn)行變更，則需要提高質(zhì)量標準對藥品質(zhì)量的可控性后，再進(jìn)行相關(guān)變更。

　　藥品保存小訣竅

　　妙招一：開(kāi)瓶后，立即丟棄干燥劑

　　藥品包裝上標注的有效期是指藥品在未開(kāi)封狀態(tài)下的保存期限，一旦打開(kāi)密封包裝，藥品的使用期限就會(huì )明顯縮短。保存藥品的基本原則是密閉、避光。應避免將藥品存放在陽(yáng)光直曬處，更不要放在汽車(chē)里。在保存藥品的原則中，保持干燥是非常重要的環(huán)節。有些藥品包裝內有棉球或者干燥劑，開(kāi)封后，應該把它們丟棄，否則它們會(huì )吸附水汽，更容易使藥品潮濕變質(zhì)�，F在有很多藥品的包裝改進(jìn)了，沒(méi)有干燥劑，保存這些藥品時(shí)應注意保持干燥。

　　妙招二：小袋藥，盡快用完

　　有時(shí)我們會(huì )從醫院或診所取回分裝到小紙袋中的藥物，這些藥多是從大包裝中拆分出來(lái)的，通常都是3—7天的服用量，如用紙袋保存，應盡快服完。如果沒(méi)用完病就好了或用藥發(fā)生調整，一般建議丟棄。如果藥品比較貴重，可以將其存放于密封性好的小玻璃瓶中，同樣需要在瓶上貼上標簽，寫(xiě)明藥品名稱(chēng)、規格和有效期，避免混淆。

　　妙招三：大瓶藥用小瓶分裝

　　如果是100片的大瓶包裝藥，且藥物不能很快用完，可以取少量藥片單獨置于深色的密封性好的小玻璃瓶中。先服小瓶里的藥，以減少藥片因反復開(kāi)啟藥瓶受到污染的機會(huì )。但一定要在新的玻璃小瓶上貼上標簽，寫(xiě)明藥品名稱(chēng)、規格和有效期，切忌同其他藥品混淆。

　　妙招四：“板裝”藥，避免受潮

　　鋁塑裝藥，即俗稱(chēng)的“板裝”藥，就是膠囊或藥片被封在獨立的塑料泡中。這種包裝的干燥性很好，但有些藥一次只需服半片，剩下的半片即使放回包裝也改變了保存環(huán)境。因此，如暫時(shí)不用且藥品較貴，最好用深色小玻璃瓶保存。如果間隔不超過(guò)24小時(shí)就需要再服一次藥，可將藥片放回塑料泡中，但應當注意存放時(shí)遠離潮濕環(huán)境。還應注意，用藥時(shí)應先將藥片掰好，將剩下的藥片放好后再開(kāi)始吃藥，防止水沾到剩下的藥片上，使得放回塑料泡中的藥片受潮。

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