PNAS：一種蛋白阻礙物能干擾DNA修復

    生物谷報道：對于錯配堿基的切除和修復是細胞的必需功能之1。在本期的《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）雜志上， 來(lái)自杜克大學(xué)醫學(xué)院生物化學(xué)系，霍華德休斯醫學(xué)院HHMI的研究人員在這1方面又獲得進(jìn)1步的研究進(jìn)展，他們發(fā)現1種DNA雙螺旋上的蛋白阻礙物，這種蛋白能擾亂修復過(guò)程，從而排除了1些考慮的模式。

    DNA修復（DNA repair）指雙鏈DNA上的損傷得到修復的現象。這種反應可能使DNA結構恢復原樣，重新能執行它原來(lái)的功能；但有時(shí)并非能完全消除DNA的損傷，只是使細胞能夠耐受這DNA的損傷而能繼續生存。也許這未能完全修復而存留下來(lái)的損傷會(huì )在適合的條件下顯示出來(lái)（如細胞的癌變等），但如果細胞不具備這修復功能，就無(wú)法對付經(jīng)常在發(fā)生的DNA損傷事件，就不能生存。所以研究DNA修復也是探索生命的1個(gè)重要方面，而且與軍事醫學(xué)、腫瘤學(xué)等密切相關(guān)。對不同的DNA損傷，細胞可以有不同的修復反應。

    現在已知在生物體中有3種DNA的修復：（1）光恢復修復：由紫外線(xiàn)所造成的DNA損傷（胸腺嘧啶2聚體），由于光恢復酶的催化，在可見(jiàn)光照射后恢復成完整無(wú)損的狀態(tài)。（2）切除修復：嘧啶2聚體或某種堿基損傷可以被切除。然后通過(guò)相對的1條完整無(wú)損的DNA鏈作為模板重新進(jìn)行合成，在這個(gè)被切除的部分中填上正常的堿基排列。在大腸桿菌中切除修復是由內切核酸修復酶，DNA多聚酶I．DNA連接酶依次地進(jìn)行作用的結果。（3）重組修復：盡管雙鏈DNA上發(fā)生了損傷（這種修復可以修復以下多種損傷），但生物還是能夠形成完整無(wú)損的后代DNA，這是生物的耐受性（tolerance）之1。由于DNA上發(fā)生損傷，在以它作為模板所 產(chǎn)生的新的DNA中，相對原來(lái)發(fā)生損傷的地方就會(huì )出現缺口，從原來(lái)另1條完整無(wú)損的鏈（sister strand）上可以切下相應的核苷酸部分填到這個(gè)缺口中去，這就是重組修復的機制。除上述這些修復機制以外，似乎還存在著(zhù)例如重新合成修復（de novo synthesis repair）、再結合修復等等的DNA的修復機制。即使在上述的修復現象中，其分子機制的細節也隨生物種類(lèi)的不同而有相當的差別。盡管如此，不過(guò)幾乎所有的生物．從病毒到人都具有DNA修復的能力。已知缺乏切除修復的突變體對射線(xiàn)和化學(xué)誘變劑具有非常高的敏感性，此外突變和癌變的頻度也會(huì )增高．但是重組修復有缺乏時(shí)，射線(xiàn)和化學(xué)誘變劑不能誘發(fā)它們產(chǎn)生突變。

    DNA錯配修復是細胞復制后的1種修復機制,具有維持DNA復制保真度,控制基因變異的作用。DNA錯配修復缺陷使整個(gè)基因組不穩定，最終會(huì )導致腫瘤和癌癥的發(fā)生。DNA錯配修復系統不僅通過(guò)矯正在DNA重組和復制過(guò)程中產(chǎn)生的堿基錯配而保持基因組的穩定,而且通過(guò)誘導DNA損傷細胞的凋亡而消除由突變細胞生長(cháng)形成的癌變。錯配修復缺陷細胞的抗藥性也引起了癌癥化療研究方面的關(guān)注。大多數情況下，錯配修復健全型細胞對腫瘤化療藥物敏感，而錯配修復缺陷細胞卻有較高的抗性。DNA錯配修復系統通過(guò)修復和誘導細胞凋亡維護基因組穩定的功能,顯示了錯配修復途徑在癌癥生物學(xué)和分子醫學(xué)中的重要性。

    對于錯配堿基的切除和修復是細胞的必需功能之1，已經(jīng)有了幾種模式來(lái)描繪半甲基化（hemimethylated）的脫氧核糖核酸——d(GATC)序列是如何在1個(gè)錯配的任1邊，以1000bp或更遠的距離來(lái)知道大腸桿菌錯配修復的。

   Anna Pluciennik和Paul Modrich這兩個(gè)研究人員報道了1種DNA雙螺旋上的蛋白阻礙物，這種蛋白能擾亂修復過(guò)程，從而排除了1些考慮的模式。研究人員在1個(gè)d(GATC)序列和1個(gè)錯配之間的雙螺旋上放置了1個(gè)水解缺陷型EcoRI內切酶，用以阻止雙螺旋上信號傳遞。

    這種阻礙蛋白在高至80%的時(shí)間里都抑制MutH內切酶活性，利用包含有1個(gè)錯配和1個(gè)d(GATC)位點(diǎn)的環(huán)狀DNA，研究人員也發(fā)現雙螺旋上的1個(gè)定位在阻礙MutH活性的兩個(gè)位點(diǎn)之間更短的那條途徑上break，而且這個(gè)break在長(cháng)1點(diǎn)的那條信號途徑中并沒(méi)有出現。因此作者認為信號是沿著(zhù)雙螺旋contour進(jìn)行傳遞的，而且DNA的柔軟性可能在其中并沒(méi)有起到什么作用。

    同期在Science雜志上，來(lái)自瑞典卡羅林斯卡醫學(xué)院的研究人員發(fā)現細胞分裂前，1個(gè)DNA分子將會(huì )被復制成兩個(gè)，并通過(guò)1種叫做Cohesin的物質(zhì)黏合在1起。1旦兩個(gè)DNA分子分開(kāi)太早，新生成的細胞中的染色體（DNA分子的主要載體）數量就可能出現異常，正像很多腫瘤細胞的染色體數量異常1樣。 

    這1發(fā)現與通常的認識不同，細胞會(huì )使用Cohesin來(lái)修復受損的DNA鏈。肖格倫說(shuō)，這項發(fā)現涉及到細胞最基本的工作機理，對癌癥研究無(wú)疑具有重要意義。

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