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腦血管疾病和卒中的遺傳學(xué)進(jìn)展
畢業(yè)論文 大范圍全基因組相關(guān)性研究在幾個(gè)成人復雜疾病中發(fā)現的1致的和可復制的遺傳學(xué)標記物的顯著(zhù)和令人驚訝的成功無(wú)疑是遺傳學(xué)在2007年中的1個(gè)傳奇。卒中的GWA研究馬上就要發(fā)表了，我們可以從其他的在2007年春被證實(shí)的有著(zhù)密切遺傳相關(guān)性的復雜疾病的報道中學(xué)到很多東西。這些包括了：冠狀動(dòng)脈疾病(CAD),2型糖尿病，風(fēng)濕性關(guān)節炎，兩極型異常，Cronhn病，多發(fā)性硬化以及肌萎縮側索硬化。這些累積的發(fā)現已經(jīng)開(kāi)始轉化為我們對復雜疾病的遺傳學(xué)理解。同樣，這些研究可以幫助我們發(fā)現復雜成人疾病新的生物學(xué)機制，診斷方法和治療手段。
遺傳學(xué)相關(guān)性研究最普通的應用就是在染色體水平上比較病例和配比的對照。如果資源和計算能力允許的話(huà)，最徹底的比較將包括每個(gè)人的3.2億個(gè)核苷酸堿基的直接序列分析及檢測出病例組和對照組基因組間的統計學(xué)差異。雖然我們離這樣的研究還有些年頭，但在2007年9月第1個(gè)完整的個(gè)人基因組序列已經(jīng)報道出來(lái)了。這技術(shù)提供了完成基因組序列可能性的觀(guān)念證據，縱使要花上成百上千萬(wàn)美元和人類(lèi)數百年的努力。然而，我們期待這些花費和時(shí)間取得的成果能來(lái)的顯著(zhù)些和快些。
在缺乏完全直接確定的個(gè)人序列數據的情況下，當前病例和對照的研究必須用間接的DNA標記物掃描設備。最常用的標記物是從DNA序列常見(jiàn)的單堿基改變中獲得的，稱(chēng)為單核苷酸多態(tài)性（SNPs）。SNPs可以從候補基因中選擇出來(lái)，這種候補基因對相關(guān)疾病的致病作用有某1推測性的依據。還有另1種方法，SNPs可以通過(guò)他們的染色體位置來(lái)選取而不與鄰近基因的位置和功能發(fā)生偏倚。當把第2種方法發(fā)揮至極致時(shí)就可以評估覆蓋所有染色體的SNPs的基因組。病例組和對照組的SNP基因型頻率的剖面圖已經(jīng)做過(guò)比較。SNP和特性密切的統計學(xué)關(guān)聯(lián)證實(shí)了變化異常變化的1般位置，即使SNP這個(gè)標記物不是疾病直接的功能性原因。下1步就是在統計信號區域找出真正致病變異體的高分辨DNA序列分析。
在過(guò)去的20年，遺傳學(xué)研究已經(jīng)令人沮喪，產(chǎn)生了大量的不連貫的和不可復制的發(fā)現，這些研究主要是在單個(gè)小樣本中應用少量SNPs中執行的候補基因種類(lèi)。然而，在2007年卻有了突破，因為在相關(guān)性研究的實(shí)施中有了兩個(gè)基本的變化。第1，包含了成千上萬(wàn)病人超大的病例對照樣本已經(jīng)通過(guò)多中心組合研究樣本的合作組建起來(lái)了。第2，新的高密度微序列可以快速和有效的掃描100，000到大于1，000，000個(gè)SNPs的全基因組。這兩點(diǎn)1起使這個(gè)史無(wú)前例的超大基因分型容量得出了幾個(gè)復雜疾病的基因相關(guān)的1致性，雖然這相關(guān)性不是很密切。這個(gè)大樣本的相關(guān)危險比率是1.5（幾乎接近1.5）的相關(guān)性可以通過(guò)高統計置信度的檢測。與單基因特性相比，這個(gè)結果就更加令人感到深刻，因為單基因特性的遺傳信號很強且環(huán)境因素的影響是比較適中的，而全基因組被評估的幾個(gè)條件卻沒(méi)有強的遺傳組分和相互作用的環(huán)境因素影響。
在2007年報道的GWA結果中，與卒中相關(guān)的多是高可重復性的CAD的相關(guān)性，CAD是把它的標記物放在9號染色體的短臂上，在幾個(gè)白人樣本中還特別與9p21聯(lián)合。這些可重復的觀(guān)察的潛在重要性源于超過(guò)1半的白人種群都帶有“高危險”的基因型，與那些1.2到1.6之間的“低危險”的基因型相比有相對危險度。大多數密切相關(guān)和重復性好的SNPs位于CKDN2A和CKDA2B基因之間，CKDN2A和CKDA2B基因與各種癌癥的機制有關(guān)，而與動(dòng)脈粥樣硬化無(wú)關(guān)。高顯著(zhù)性水平的連鎖標記并不影響已知的編碼和調節的DNA序列。實(shí)際上，CKDN2A和CKDN2B基因的編碼序列內的標記物比這兩個(gè)基因間的“no-man’s land”內的SNPs顯著(zhù)性要小得多。雖然遺傳信號很強且明確，但理解危險度相關(guān)的基因組區域的生物學(xué)功能將受到挑戰，可能需要研究小RNA或發(fā)現1些新的調節機制。此外，這個(gè)基因部位不能全部解釋CAD的家庭叢集現象，提示仍需要發(fā)現其他的遺傳危險變異型。
因為缺血性腦卒中和CAD有幾個(gè)相同的病因和發(fā)病機制，所以染色體9p21區域就被認為是與卒中有關(guān)的1個(gè)邏輯候選區。小的集中的研究已經(jīng)報道了有染色體9p21部位的卒中顯型關(guān)聯(lián)。然而，最先的GWA研究的最初分析并沒(méi)有發(fā)現任何1個(gè)能對缺血性卒中產(chǎn)生很大的危險效應的的基因部位，包括9p21。相比之下，Framingham的研究顯示了相同的染色體9p21區域的關(guān)聯(lián)性，這個(gè)區域有1個(gè)包括卒中和CAD的混合顯型。在Framingham研究中沒(méi)有與用腦MRI和認知測定決定的定量顯型相比的關(guān)聯(lián)。有趣的是，其他的全基因組研究發(fā)現了不同染色體9p21標記物與Alzheimer病的聯(lián)系。
在即將來(lái)的時(shí)間里我們將看到1系列的有關(guān)卒中和相關(guān)顯型在多種群樣本中實(shí)施的GWA研究，這些種群通過(guò)1種叫做phenomics的方法使其代表了人類(lèi)各個(gè)地理位置上的祖先。新近發(fā)現的2型糖尿病，高血壓和其他危險相關(guān)條件的基因部位也值得未來(lái)缺血性卒中的GWA研究的注意，就像心房纖顫所致的栓塞性卒中的基因部位1樣。最后，近來(lái)流行的和普遍的基因組變異體的匹配，例如：統統叫做復制數變異（CNVs）的從300到500000或更大范圍內的缺失，復制和倒位，已經(jīng)開(kāi)辟了復雜特點(diǎn)基因組變異評估的新領(lǐng)域，包括卒中。常見(jiàn)的CNVs已經(jīng)匹配到已知的心血管疾病的基因部位，而且它還可判斷這些是否對各種卒中顯型易感。獲得詳細的基因組結果后，新近證實(shí)的區域，基因和機制將最終1定能給我們提供1個(gè)理解疾病危險度和發(fā)病機制的新認識。SNP和CNV標記物也有可能在臨床上預測危險度。
GWA研究所產(chǎn)生的希望和承諾到底有多現實(shí)？在研究和臨床實(shí)踐兩方面我們都應用謹慎的方法來(lái)平衡2007年成功帶來(lái)的過(guò)度樂(lè )觀(guān)和傲慢。染色體9p21-CAD聯(lián)合已經(jīng)指出了常見(jiàn)和疑難疾病基因表現型GWA研究成果的1些挑戰，警告和主要限制。
輕度優(yōu)勢比的危險等位基因的潛在臨床和生物學(xué)重要性是1個(gè)爭論。這種類(lèi)型的標記物對臨床有意義的概率是很小的。第1，這種標記物指示易感性而非因果關(guān)系，且與合并傳統的如吸煙，糖尿病，血脂障礙甚至家族史的危險因素相比，這種標記物只指示了更低水平的1個(gè)危險度。在危險引擎中加入低相關(guān)標記物所能起的潛在作用的嘗試近來(lái)也已出現了與CAD低相關(guān)（優(yōu)勢比1.5到1.8）的新的血清學(xué)標記物。這些結果并未留下個(gè)深刻的映像，因為當諸如C-反應蛋白之類(lèi)的新的標記物加入到包含傳統CAD危險因素的1個(gè)危險度計算系統中時(shí)在診斷性能上只有很小的1個(gè)增量。雖然增加測試標記物的數量可以增加累積危險度，攜帶幾個(gè)標記物的個(gè)體也可代表整體人群中的1小部分，但反過(guò)來(lái)又會(huì )限制測試標記物的效果。同樣，SNPs與疾病顯型之間的低相關(guān)采集的力學(xué)基礎可能也很難定義。將來(lái)，針對CAD和卒中的新的遺傳學(xué)標記物需要相近的評估來(lái)決定他們是否比傳統危險因子提供更有意義的增量。
其他的GWA研究焦點(diǎn)也包括了由于對病例大量的對比和選擇偏倚而導致的假陽(yáng)性。另外，目前GWA研究只用了全部基因組中2000萬(wàn)個(gè)SNPs中的1小部分�；蚪M中有很多是無(wú)法獲取和獨立的。同樣，基于當前GWA SNP的技術(shù)平臺，CNVs還無(wú)法全部解釋。最后，與SNPs聯(lián)合的GWA研究可能只是在未來(lái)5到10年內利用下代整個(gè)基因組序列技術(shù)路程上的1個(gè)分站，這種技術(shù)將描繪出病例組和對照組間基因組難度的1個(gè)最完整輪廓。
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