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內科主治醫師輔導：結核性腦膜炎
結核性腦膜炎(tuberculous meningitis. TBM)是由結核桿菌引起的腦膜和脊膜的非化膿性炎癥性疾病。在肺外結核中大約有5%～15%的患者累及神經(jīng)系統，其中又以結核性腦膜炎最為常見(jiàn)，約占神經(jīng)系統結核的70%左右。
結核性腦膜炎(TBM)是由結核桿菌引起的腦膜和脊膜的非化膿性炎癥性疾病。在肺外結核中大約有5%～15%的患者累及神經(jīng)系統，其中又以結核性腦膜炎最為常見(jiàn)，約占神經(jīng)系統結核的70%左右。近年來(lái)，因結核桿菌的基因突變、抗結核藥物研制相對滯后和AIDS病患者的增多，國內外結核病的發(fā)病率及病死率逐漸增高。
病因
TBM約占全身性結核病的6%。結核桿菌經(jīng)血播散后在軟腦膜下種植，形成結核結節，結節破潰后大量結核菌進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔引起TBM。
臨床表現
多起病隱匿，慢性病程，也可急性或亞急性起病，可缺乏結核接觸史，癥狀往往輕重不一，其自然病程發(fā)展一般表現為
1.結核中毒癥狀
低熱、盜汗、食欲減退、全身倦怠無(wú)力、精神萎靡不振。
2.腦膜刺激癥狀和顱內壓增高
早期表現為發(fā)熱、頭痛、嘔吐及腦膜刺激征。顱內壓增高在早期由于腦膜、脈絡(luò )叢和室管膜炎性反應，腦脊液生成增多，蛛網(wǎng)膜顆粒吸收下降，形成交通性腦積水所致。顱內壓多為輕、中度增高，通常持續1～2周。晚期蛛網(wǎng)膜、脈絡(luò )叢粘連，呈完全或不完全性梗阻性腦積水。顱內壓多明顯增高，表現頭痛、嘔吐和視乳頭水腫。嚴重時(shí)出現去腦強直發(fā)作或去皮質(zhì)狀態(tài)。
3.腦實(shí)質(zhì)損害
如早期未能及時(shí)治療，發(fā)病4～8周時(shí)常出現腦實(shí)質(zhì)損害癥狀，如精神萎靡、淡漠、譫妄或妄想，部分性、全身性癲癇發(fā)作或癲癇持續狀態(tài)，昏睡或意識模糊;肢體癱瘓如因結核性動(dòng)脈炎所致，可呈卒中樣發(fā)病，出現偏癱、交叉癱等;如由結核瘤或腦脊髓蛛網(wǎng)膜炎引起，表現為類(lèi)似腫瘤的慢性癱瘓。
4.腦神經(jīng)損害
顱底炎性滲出物的刺激、粘連、壓迫，可致腦神經(jīng)損害，以動(dòng)眼、外展、面和視神經(jīng)最易受累，表現視力減退、復視和面神經(jīng)麻痹等。
5.老年人TBM的特點(diǎn)
頭痛、嘔吐較輕，顱內壓增高癥狀不明顯，約半數患者腦脊液改變不典型，但在動(dòng)脈硬化基礎上發(fā)生結核性動(dòng)脈內膜炎而引起腦梗死的較多。
結核性腦膜炎治療
本病的治療原則是早期給藥、合理選藥、聯(lián)合用藥及系統治療，只要患者臨床癥狀、體征及實(shí)驗室檢查高度提示本病，即使抗酸染色陰性亦應立即開(kāi)始抗結核治療。
1.抗結核治療
異煙肼、利福平、吡嗪酰胺或乙胺丁醇鏈霉素是治療TBM最有效的聯(lián)合用藥方案，兒童因乙胺丁醇的視神經(jīng)毒性作用、孕婦因鏈霉素對聽(tīng)神經(jīng)的影響而盡量不選用。
(1)異煙肼 異煙肼可抑制結核桿菌DNA合成，破壞菌體內酶活性，對細胞內、外結核桿菌均有殺滅作用。無(wú)論腦膜有無(wú)炎癥，均能迅速滲透到腦脊液中。單獨應用易產(chǎn)生耐藥性。主要不良反應有末梢神經(jīng)炎、肝損害等。
(2)利福平 利福平與細菌的RNA聚合酶結合，干擾mRNA的合成，抑制細菌的生長(cháng)繁殖，導致細菌死亡。對細胞內外結核桿菌均有殺滅作用。利福平不能透過(guò)正常的腦膜，只部分通過(guò)炎性腦膜，是治療結腦的常用藥物。單獨應用也易產(chǎn)生耐藥性。主要不良反應有肝毒性、過(guò)敏反應等。
(3)吡嗪酰胺 在酸性環(huán)境中殺菌作用較強，pH5.5時(shí)殺菌作用最強，能殺滅酸性環(huán)境中緩慢生長(cháng)的吞噬細胞內的結核桿菌，對中性和堿性環(huán)境中的結核桿菌幾乎無(wú)作用。吡嗪酰胺滲入吞噬細胞后進(jìn)人結核桿菌體內，菌體內的酰胺酶使其脫去眥胺基，轉化為吡嗪酸而發(fā)揮殺菌作用。吡嗪酰胺能夠自由通過(guò)正常和炎性腦膜，是治療結核性腦膜炎的重要抗結核藥物。主要不良反應有肝損害、關(guān)節酸痛、腫脹、強直、活動(dòng)受限、m尿酸增加等。
(4)鏈霉素 為氨基糖苷類(lèi)抗生素，僅對吞噬細胞外的結核菌有殺滅作用，為半效殺菌藥。主要通過(guò)干擾氨�；玹RNA與核蛋白體30S亞單位結合，抑制70S復合物的形成，抑制肽鏈延長(cháng)、蛋白質(zhì)合成，致細菌死亡。鏈霉素能透過(guò)部分炎性的m腦屏障，是結核性腦膜炎早期治療的重要藥物之一。主要不良反應有耳毒性和腎毒性。
(5)乙胺丁醇 與二價(jià)鋅離子絡(luò )合，干擾多胺和金屬離子的功能，影響戊糖代謝和脫氧核糖核酸、核苷酸的合成，抑制結核桿菌的生長(cháng)。對生長(cháng)繁殖狀態(tài)的結核桿菌有作用，對靜止狀態(tài)的細菌幾乎無(wú)影響。主要不良反應有視神經(jīng)損害、末梢神經(jīng)炎、過(guò)敏反應等。
WHO的建議應至少選擇三種藥物聯(lián)合治療，常用異煙肼、利福平和吡嗪酰胺，輕癥患者治療3個(gè)月后可停用吡嗪酰胺，再繼續用異煙肼和利福平7個(gè)月。耐藥菌株可加用第四種藥如鏈霉索或乙胺丁醇。利福平不耐藥菌株，總療程9個(gè)月已足夠;利福平耐藥菌株需連續治療18～24個(gè)月。由于中國人為異煙肼快速代謝型，成年患者每日劑量可加至900～1200mg，但應注意保肝治療，防止肝損害并同時(shí)服用維生素B。以預防該藥導致的周?chē)窠?jīng)病。
2.皮質(zhì)類(lèi)固醇
用于腦水腫引起顱內壓增高，伴局灶性神經(jīng)體征和蛛網(wǎng)膜下腔阻塞的重癥患者，可減輕中毒癥狀，抑制炎癥反應及減輕腦水腫。成人常選用潑尼松口服，3～4周后逐漸減量，2～3周內停藥。
3.藥物鞘內注射
腦脊液蛋白定量明顯增高、有早期椎管梗阻、肝功能異常致使部分抗結核藥物停用、慢性、復發(fā)或耐藥的情況下，在全身藥物治療的同時(shí)可輔以鞘內注射，異煙肼0.1g、地塞米松5～10mg、a～糜蛋白酶4000U、透明質(zhì)酸酶1500u，每隔2～3天1次，注藥官緩慢;癥狀消失后每周2次，體征消失后1～2周1次，直至CSF檢查正常。腦脊液壓力較高的患者慎用此法。
4.降顱壓
顱內壓增高者可選用滲透性利尿劑，如20%甘露醇、甘油果糖或甘油鹽水等，同時(shí)需及時(shí)補充丟失的液體和電解質(zhì)。
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