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大腦皮層和神經(jīng)干細胞的發(fā)育
位于神經(jīng)上皮的神經(jīng)干細胞直接或間接地產(chǎn)生哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統的所有神經(jīng)元，下面是小編搜集的一篇關(guān)于大腦皮層和神經(jīng)干細胞的發(fā)育探討的論文范文，歡迎閱讀參考。
前言
哺乳動(dòng)物的大腦皮層，特別是人腦，是神經(jīng)系統中最復雜的結構，負責執行如認知、感知等最為復雜的神經(jīng)活動(dòng)，具有空間推理、抽象思維的能力，是意識活動(dòng)的基礎。由于神經(jīng)干細胞可分化為神經(jīng)元，因此給顱腦創(chuàng )傷、腦出血和帕金森綜合征等神經(jīng)系統疾病的組織修復帶來(lái)了希望。了解腦發(fā)育的過(guò)程和機制，對認識神經(jīng)系統如何行使正常功能，以及神經(jīng)系統疾病的發(fā)生發(fā)展和治療具有重要意義。
成年哺乳動(dòng)物的大腦皮層包括大量的投射神經(jīng)元、中間神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞。投射神經(jīng)元是主要的功能單位，通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞神經(jīng)沖動(dòng)，長(cháng)軸投射到皮層的腹側或對側大腦皮層。大部分中間神經(jīng)元是抑制性神經(jīng)元，與投射神經(jīng)元形成局部環(huán)路從而調節神經(jīng)活動(dòng)。神經(jīng)膠質(zhì)細胞是非神經(jīng)元細胞，可以維持內穩態(tài)并形成髓磷脂，為神經(jīng)元提供支持和保護作用。在胚胎發(fā)育和嬰兒出生后發(fā)育的過(guò)程中，這些神經(jīng)細胞的產(chǎn)生與神經(jīng)前體細胞的增殖、分化和遷移密切相關(guān)。
位于神經(jīng)上皮的神經(jīng)干細胞直接或間接地產(chǎn)生哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統的所有神經(jīng)元，除此之外，它們還產(chǎn)生其他必需的神經(jīng)細胞，即中樞神經(jīng)系統的大膠質(zhì)細胞：星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞。本文主要介紹發(fā)育時(shí)期大腦皮層中神經(jīng)發(fā)生的過(guò)程。
本文中的神經(jīng)干細胞是指出現在不同神經(jīng)發(fā)育階段且滿(mǎn)足以下特點(diǎn)的前體細胞：首先，具有自我更新能力，能夠進(jìn)行有限或無(wú)限的細胞分裂;其次，具有多能性，能夠直接或間接產(chǎn)生不同類(lèi)型的分化細胞，例如不同類(lèi)型的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞。
1、大腦皮層發(fā)育
脊椎動(dòng)物神經(jīng)系統的所有細胞都衍生自外胚層，一部分外胚層分化成神經(jīng)外胚層，然后變厚構成所謂的神經(jīng)板，在此神經(jīng)上皮細胞開(kāi)始進(jìn)行神經(jīng)分化。神經(jīng)板經(jīng)歷折疊的過(guò)程稱(chēng)為神經(jīng)胚形成，響應來(lái)自脊索的細胞外信號，沿著(zhù)胚胎的前后軸形成神經(jīng)管。完整的中樞神經(jīng)系統產(chǎn)生于神經(jīng)管。
在神經(jīng)胚形成期間，神經(jīng)板變窄并折疊自身，形成縱向向內的凹槽，其邊緣稱(chēng)為神經(jīng)褶，神經(jīng)褶逐漸增高并分別從左、右側向中軸上方接近，隨著(zhù)神經(jīng)褶的閉合，神經(jīng)板呈管狀閉合形成神經(jīng)管。神經(jīng)嵴細胞是一個(gè)獨立的祖細胞群體，源自神經(jīng)褶，散布在周?chē)M織中，是周?chē)窠?jīng)系統的祖細胞。神經(jīng)管的尾部區域產(chǎn)生脊髓和大腦的延髓區域。沿著(zhù)這條軸線(xiàn)的增殖速率不同，使得某些區域有差異地橫向擴張。在發(fā)育早期，神經(jīng)管的吻端形成3個(gè)腦泡：后腦、中腦和前腦。大腦的復雜性隨著(zhù)發(fā)育進(jìn)程逐漸增加，后腦分化形成腦橋、小腦及末腦(myelencephalon)，中腦分化形成頂蓋(tectum)和大腦腳(cerebralpeduncles)，前腦分化成間腦和端腦，間腦分化成丘腦、下丘腦和視網(wǎng)膜，端腦則分化出基底神經(jīng)節、海馬、杏仁核、嗅球和大腦皮層。
對于構成成熟大腦皮層的分化細胞來(lái)說(shuō)，其產(chǎn)生遵循特殊的順序：首先形成神經(jīng)元，然后是膠質(zhì)細胞。在大腦皮層中，神經(jīng)元分為6層，它們的產(chǎn)生遵循先內層后外層的順序。最先形成的神經(jīng)元組成前板(preplate)，前板位于軟腦膜和腦室面的中間，其中包含最早生成的神經(jīng)元，這些神經(jīng)元主要是Cajal-Retzius細胞。接著(zhù)是皮層板(corticalplate)神經(jīng)元，在皮層板出現以后，前板就分成了2個(gè)部分---邊緣區(marginalzone)和底板(subplate)。Cajal-Retzius細胞進(jìn)入邊緣區，位于皮層板的上方;底板移向皮層的最底部。皮層板在這2層中間生成，皮層板神經(jīng)元的形成遵循層特異(layer-specific)的時(shí)間順序，初生的神經(jīng)元形成深層，而后期出生的神經(jīng)元穿過(guò)深層神經(jīng)元遷移出去形成淺層。不同層的投射神經(jīng)元產(chǎn)生的時(shí)間會(huì )出現重疊。神經(jīng)元的產(chǎn)生和分層受到嚴格調控，皮層的內層Ⅵ、Ⅴ層先形成，然后外層Ⅳ、Ⅲ、Ⅱ層依次形成[1].神經(jīng)膠質(zhì)細胞在神經(jīng)元之后產(chǎn)生，皮層中間神經(jīng)元在端腦腹側形成并切向遷移到皮層。
神經(jīng)發(fā)生開(kāi)始之前，神經(jīng)上皮由單層神經(jīng)上皮細胞組成。早期神經(jīng)上皮的膨脹主要是橫向的，由神經(jīng)上皮細胞的對稱(chēng)增殖分裂造成，由于是單層神經(jīng)上皮細胞組成，早期非神經(jīng)源性神經(jīng)上皮被稱(chēng)為被假復層。當神經(jīng)管閉合神經(jīng)發(fā)生開(kāi)始時(shí)，分層才真正開(kāi)始，其他區域的組織開(kāi)始徑向膨脹。
在此過(guò)程中，神經(jīng)上皮膨脹形成發(fā)育中的皮層壁。
神經(jīng)上皮細胞的細胞體構成面對腦室面的層，被稱(chēng)為腦室區(VZ)。由腦室區衍生出的區域是腦室下區(SVZ)。腦室下區主要是由分層的基底神經(jīng)前體細胞(BP)分裂和積累所形成。在擁有更長(cháng)的神經(jīng)發(fā)生時(shí)期和發(fā)育出腦容量更大的生物，如靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物中,早期SVZ可細分為一個(gè)內SVZ(ISVZ)和外SVZ(OSVZ)�；咨窠�(jīng)前體細胞和基底放射狀膠質(zhì)細胞積聚在這些子區域，并且被認為對增加神經(jīng)元和新皮層的膨脹做出了巨大貢獻。神經(jīng)元從這些祖細胞誕生，聚集在組織的基底側，形成大腦皮層含神經(jīng)元的層。在發(fā)育結束時(shí)，哺乳動(dòng)物的大腦中形成了包含著(zhù)不同類(lèi)型神經(jīng)元的6層皮層。
2、神經(jīng)干細胞
2.1神經(jīng)干細胞的來(lái)源
神經(jīng)干細胞的來(lái)源主要有胚胎干細胞和成體干細胞2個(gè)途徑。前者包括早期胚胎細胞和胚胎神經(jīng)組織細胞，后者包括存在于成體神經(jīng)組織中的干細胞和從其他組織中分化得到的干細胞。
2.2神經(jīng)干細胞的分布
最初的神經(jīng)干細胞在胚胎發(fā)育中出現得非常早，組成神經(jīng)上皮和神經(jīng)板。
隨著(zhù)發(fā)育的進(jìn)行，神經(jīng)干細胞的分化潛能逐漸變窄，這受限于它們所能分化形成的細胞種類(lèi)。神經(jīng)上皮細胞產(chǎn)生不同類(lèi)型的神經(jīng)祖細胞，再由神經(jīng)祖細胞產(chǎn)生組成成體大腦皮層的所有分化細胞。
大部分的神經(jīng)發(fā)育發(fā)生在胚胎發(fā)育過(guò)程中，僅有小部分神經(jīng)干細胞在成體特殊位置仍有保留。神經(jīng)管形成后，神經(jīng)干細胞位于神經(jīng)管的腦室壁周邊。關(guān)于成腦神經(jīng)干細胞的分布，在成年嗅球、皮層、室管膜層或者室管膜下層、紋狀體、海馬的齒狀回顆粒下層等腦組織中都分布著(zhù)神經(jīng)干細胞。
2.3細胞分裂模式
細胞分裂模式,是讓神經(jīng)干細胞選擇自己發(fā)展道路的基本機制之一。對稱(chēng)細胞分裂產(chǎn)生的2個(gè)子細胞具有相同的命運，對稱(chēng)細胞分裂分為對稱(chēng)增殖性分裂和對稱(chēng)神經(jīng)源性分裂，對稱(chēng)增殖性分裂產(chǎn)生2個(gè)子代神經(jīng)干細胞，對稱(chēng)神經(jīng)源性分裂產(chǎn)生的2個(gè)子代細胞則都是神經(jīng)元。在后一種情況下，親代祖細胞不能再被劃分為干細胞，因為它不再具備自我更新的能力，一般稱(chēng)其為終端或非干細胞樣祖細胞。
不對稱(chēng)自我更新分裂產(chǎn)生的2個(gè)子細胞中，一個(gè)子代細胞具有類(lèi)似其親代細胞的干細胞命運，另一個(gè)子代細胞則與其有著(zhù)不同的命運，這個(gè)非干細胞命運的子代細胞可以是一種非干細胞樣祖細胞，也可以是神經(jīng)元。在神經(jīng)發(fā)生期間，細胞分裂也可以是不對稱(chēng)的神經(jīng)源性分裂，一個(gè)子代細胞成為神經(jīng)源性非干細胞樣祖細胞，而另一個(gè)成為神經(jīng)元，這種分裂也沒(méi)有發(fā)生自我更新。
2.4常見(jiàn)的神經(jīng)干細胞
2.4.1神經(jīng)上皮細胞(neuroepithelialcells,NE細胞)
在神經(jīng)發(fā)生前，神經(jīng)板或神經(jīng)管由形成神經(jīng)上皮的單層神經(jīng)上皮細胞組成。由于NE細胞的細胞核在細胞周期中沿頂端-基底軸(apical-basalaxis)上、下遷移,所以神經(jīng)上皮看上去是多層的[3].神經(jīng)上皮細胞具有上皮細胞的典型特征,而且沿著(zhù)頂端-基底軸線(xiàn)上高度極性化。當其細胞核遷移到室管膜區(ventricularzone,VZ)的頂面時(shí)，細胞進(jìn)行有絲分裂;當細胞核遷移到基面時(shí)，細胞進(jìn)入S期[4](圖2a)。
2.4.2放射狀膠質(zhì)細胞(radialglialcell,RG細胞)
放射狀膠質(zhì)細胞(radialglialcell,RG細胞)，又稱(chēng)尖端神經(jīng)前體細胞。在小鼠胚胎期第10天(E10)左右,神經(jīng)上皮細胞開(kāi)始具有膠質(zhì)細胞的特性，并開(kāi)始轉化成放射狀膠質(zhì)細胞。放射狀膠質(zhì)細胞具有頂面-基面軸線(xiàn)的極性，放射狀膠質(zhì)細胞的胞體位于室管膜區，與神經(jīng)上皮細胞的細胞核在整個(gè)胞質(zhì)中上、下遷移不同，放射狀膠質(zhì)細胞細胞核的上、下遷移只在室管膜區進(jìn)行，有絲分裂發(fā)生在腦室面[5](圖2b)。從胞體伸出細長(cháng)的突起，分別接觸腦室面和軟腦膜面，作為神經(jīng)元遷移的支架，腦室面的突起間形成粘附連接(adherensjunction)的結構[6].新生投射神經(jīng)元以放射狀膠質(zhì)細胞的突起為“腳手架”向外遷移，形成時(shí)間較早的神經(jīng)元定位于深層皮層，而形成時(shí)間較晚的神經(jīng)元則穿過(guò)早期形成的神經(jīng)元定位于淺層皮層。
實(shí)時(shí)影像研究顯示，在神經(jīng)系統發(fā)育的開(kāi)始階段，放射狀膠質(zhì)細胞主要通過(guò)對稱(chēng)分裂擴展自身的數量，而在神經(jīng)發(fā)生的高峰期，大部分放射狀膠質(zhì)細胞進(jìn)行不對稱(chēng)分裂維持自我更新，同時(shí)產(chǎn)生放射狀膠質(zhì)細胞和中間前體細胞/基底神經(jīng)前體細胞(IP/BP細胞)[7](圖1)。
2.4.3短神經(jīng)前體細胞(shortneuralprecursors,SNP)
短神經(jīng)前體細胞與放射狀膠質(zhì)細胞類(lèi)似,同樣位于室管膜區，并且在室管膜區表面進(jìn)行細胞分裂。盡管短神經(jīng)前體細胞的頂端纖維接觸到了室管膜區表面，但它們較短的基底纖維被限制在室下區(subventricularzone,SVZ)[8].目前沒(méi)有明確的證據表明SNP究竟屬于神經(jīng)前體細胞，還是沒(méi)有失去室管膜區表面接觸的早期中間前體細胞(IP)。
2.4.4Outerradialgliacells(oRG細胞)
近期研究表明，在靈長(cháng)類(lèi)和嚙齒類(lèi)中存在一類(lèi)新的神經(jīng)前體細胞---oRG細胞。oRG細胞源于放射狀膠質(zhì)細胞，定位于室下區的外側(outersubventricularzone,oSVZ)[9].與放射狀膠質(zhì)細胞具有雙向極性不同，oRG細胞具有單向極性，有基底纖維向軟腦膜面延伸，但沒(méi)有頂端纖維向室管膜區延伸。培養胚胎皮層切片的實(shí)時(shí)影像顯示，在細胞分裂期，oRG細胞會(huì )沿著(zhù)基底纖維快速移動(dòng),此過(guò)程叫做有絲分裂的神經(jīng)元體細胞易位。然而除了細胞核定位的不同，oRG細胞與放射狀膠質(zhì)細胞的表型非常相似，在神經(jīng)發(fā)生的高峰期也進(jìn)行不對稱(chēng)分裂，產(chǎn)生中間前體細胞/基底神經(jīng)前體細胞(IP/BP細胞)或神經(jīng)元。
2.4.5基底神經(jīng)前體細胞(basalprogenitorcells,IP/BP細胞)
IP/BP細胞是一類(lèi)非極性的神經(jīng)前體細胞，存在于室下區，放射狀膠質(zhì)細胞的軟膜面一側，由放射狀膠質(zhì)細胞和oRG細胞分化而來(lái)[10].它們在小鼠體內一般只進(jìn)行1次對稱(chēng)分裂，產(chǎn)生2個(gè)相同的分化細胞,在人體內進(jìn)行多次對稱(chēng)分裂，產(chǎn)生大量IP/BP細胞，然后進(jìn)行對稱(chēng)分裂產(chǎn)生大量神經(jīng)元[11].BP細胞和oRG細胞在靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物中的數量要遠遠大于在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中的數量。
可以判斷這種數量差異是生物鐘對皮層容積和表面積的需求不同導致的，因為物種間神經(jīng)生理性活動(dòng)的復雜程度存在巨大差異[12](圖2c)。
3、結語(yǔ)
了解大腦皮層的發(fā)育過(guò)程及參與神經(jīng)發(fā)生的各類(lèi)神經(jīng)前體細胞，對于認識大腦的發(fā)育過(guò)程和神經(jīng)系統如何發(fā)揮正常功能具有重要意義。但在臨床應用中，尚面臨許多亟待解決的問(wèn)題：首先，神經(jīng)干細胞的誘導、分化及遷移等調控機制還有待進(jìn)一步研究，這對于神經(jīng)干細胞是否致瘤問(wèn)題的解決具有重要作用;其次，在神經(jīng)組織的修復過(guò)程中，究竟是干細胞分化的神經(jīng)元起作用，還是干細胞分泌的神經(jīng)營(yíng)養因子在起作用，目前還存在爭議。隨著(zhù)對神經(jīng)醫學(xué)研究的不斷深入，神經(jīng)干細胞在臨床應用中將有更廣闊的前景。
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