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心肌重塑的逆轉干預及預后
有效的運動(dòng)干預能夠提供心肌保護，改善不良心肌重塑的發(fā)生和發(fā)展，下面是小編搜集整理的一篇探究心肌重塑的逆轉干預的論文范文，供大家閱讀借鑒。
前言
心肌重塑是心臟在一些生理的或病理的刺激作用下，心肌細胞和心肌細胞外基質(zhì)在細胞結構、功能、數量及遺傳表型方面出現的明顯的變化即心臟的大小、形狀和功能的變化[1-3].心肌重塑可能是生理性的或病理性的，生理性的重塑即心臟在形狀、大小和功能上的適應性代償性變化，在運動(dòng)員身上是很常見(jiàn)的;病理性的重塑是心臟對刺激所產(chǎn)生的不適應的變化[4].本文主要對病理性心肌重塑的主要組成部分，影響心肌重塑的因素及相關(guān)機制，改善不良心肌重塑的有效干預展開(kāi)綜述。
1 心肌重塑的主要組成部分
心肌主要由心肌細胞和心肌細胞外基質(zhì)組成。心肌細胞終端分化通過(guò)收縮來(lái)發(fā)展張力，維持心肌正常的收縮功能;細胞外基質(zhì)主要由Ⅰ型和Ⅲ型膠原組成，形成的粘彈性支架網(wǎng)絡(luò )連接細胞并保持肌絲和微循環(huán)毛細血管的空間關(guān)系，使心室壁受力均勻[5].當心肌發(fā)生重塑時(shí)，心肌細胞和心肌細胞外基質(zhì)有較為明顯的變化。
1.1 心肌細胞
心肌細胞從根本上參與了心肌重塑的過(guò)程。 心肌細胞的變化包括：心肌細胞喪失(壞死和凋亡同時(shí)存在) 及心肌細胞適應不良性肥大等[6].由于缺血、再灌注和心肌梗死引起心肌損傷后，細胞死亡率是增加的;心肌細胞的持續喪失，會(huì )逐步的使左心室功能障礙;心肌細胞減少，幸存的心肌細胞會(huì )伸長(cháng)或者肥厚以代替減少的收縮組織作為最初代償過(guò)程的一部分維持心博量，引起室壁厚度的增加[7].
1.2 心肌細胞外基質(zhì)
心肌細胞外基質(zhì)的變化包括：成纖維細胞的激活，Ⅰ、Ⅲ型膠原 mRNA 及前膠原蛋白表達增加等[8,5].Ⅰ、Ⅲ 型膠原是心肌細胞外基質(zhì)的主要組成部分，由間質(zhì)的成纖維細胞降解和合成，成纖維細胞的激活使Ⅰ、Ⅲ 型膠原 mRNA 及前膠原蛋白表達增加，增加膠原合成并引起心室梗死區和非梗死區纖維化[9].
2 影響心肌重塑的因素及相關(guān)機制
引發(fā)心肌重塑的刺激有心肌梗死，壓力超負荷(主動(dòng)脈瓣狹窄、高血壓)，炎癥性的心肌病(心肌炎)，原發(fā)性擴張性心肌病，容量超負荷(瓣膜返流)[10].這些刺激可以劃分為兩大類(lèi)因素：血流動(dòng)力學(xué)因素和神經(jīng)體液因素。
2.1 血流動(dòng)力學(xué)因素及相關(guān)機制
由于代謝必要性的增加，例如在進(jìn)行體育鍛煉和慢性貧血狀態(tài)時(shí)，心臟需要泵更多的血到周邊的位點(diǎn)，保證有足夠的血液適應新的代謝要求，會(huì )導致心臟的超負荷工作使心室肥厚發(fā)生重塑[11].另外，病理條件下，如動(dòng)脈高血壓，主動(dòng)脈狹窄或縮窄，或如主動(dòng)脈衰竭等壓力或容量負荷過(guò)重時(shí)，會(huì )引起心肌細胞體積、大小的增加及膠原基質(zhì)成分的改變，引起心肌重塑[12,13].機械性的超負荷等血流動(dòng)力學(xué)因素刺激心肌細胞，使細胞內發(fā)生使心肌肥厚增長(cháng)的激酶級聯(lián)事件，引起心肌重塑。如機械性的超負荷刺激心肌細胞激活細胞膜表面 L 型鈣離子通道，使鉀離子通道失活，激活腺苷酸環(huán)化酶和磷脂酶 C,同時(shí)積累鈣離子作為第二信使。鈣離子直接調節相關(guān)的酶活化 T 細胞的核因子，參與肥大相關(guān)基因的轉錄，使心肌細胞肥大[14].細胞膜離子通道功能的改變導致細胞內離子濃度的改變，會(huì )刺激激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)，在 MAPK 家族，細胞外信號調節激酶(ERK)，c-Jun NH2 激酶(JUNK)及 p38 酶介導與肥大相關(guān)基因的轉錄，使心肌細胞肥大[15,18].機械刺激也可以激活整合蛋白受體，在信號蛋白如類(lèi)固醇受體激活因子(Src)，酪氨酸激酶和粘著(zhù)斑激酶(Fak)作用下，激活整合蛋白信號過(guò)程，誘導磷脂酶 C(PLC)的激活刺激膜上的磷脂酰肌醇水解，產(chǎn)生兩個(gè)第二信使，甘油二酯(DAG)和肌醇三磷酸(IP3)，DAG 激活蛋白激酶 C(PKC)，誘導心肌細胞肥大;IP3 刺激肌漿網(wǎng)釋放鈣離子，調節相關(guān)的酶活化 T 細胞的核因子，參與肥大相關(guān)基因的轉錄，使心肌細胞肥大[15,17].
2.2 神經(jīng)體液因素及相關(guān)機制
兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ、胰島素、內皮素及降鈣素分泌的適應性改變，通過(guò)特定的途徑作用于心肌細胞，觸發(fā)心肌細胞內的級聯(lián)反應，誘導心肌質(zhì)量的增加，心肌細胞增大，心肌纖維化及持續的功能障礙。另外，心肌中一些代謝關(guān)鍵酶的活性變化以及肌球蛋白基因的表達等，使心肌發(fā)生不良重塑。
兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ、內皮素及降鈣素主要是通過(guò)激活 G 蛋白偶聯(lián)受體結合 G 蛋白激活磷脂酶 C,刺激磷脂酰肌醇水解產(chǎn)生兩個(gè)第二信使，甘油二酯(DAG) 和肌醇三磷酸(IP3)。DAG 結合靶蛋白參與肥大基因的轉錄，引起心肌細胞肥大;IP3 刺激肌漿網(wǎng)釋放鈣離子，調節相關(guān)的酶活化 T 細胞的核因子，參與肥大相關(guān)基因的轉錄，使心肌細胞肥大[16].其引發(fā)心肌細胞肥大的信號通路與機械刺激下整合蛋白作用引發(fā)心肌細胞肥大的后期作用機制是一致的。而胰島素是通過(guò)與胰島素受體結合在胰島素受體底物的作用下，一方面，使磷脂酰肌醇 3 激酶(P13K)活化，誘導絲氨酸蛋白激酶(AKT)與其靶位結合激活蛋白激酶，參與肥大相關(guān)基因的轉錄，使心肌細胞肥大[17].另一方面，使細胞外信號調節激酶(ERK)活化，參與肥大相關(guān)基因的轉錄，使心肌細胞肥大[18].
3 心肌重塑的逆轉干預及預后
心肌重塑在最初是一種適應性反應，以維持正常的心臟功能。然而，逐漸適應不良，最終會(huì )導致漸進(jìn)失代償和充血性心臟衰竭，相關(guān)預后較差[19].不良的心肌重塑也是心血管事件的獨立危險因素，它增加了心肌梗死，心律失常，心力衰竭，腦卒中的發(fā)病率及死亡率[20].臨床及試驗研究已經(jīng)證明心肌重塑的可逆轉性，這種逆轉可以改善患者的心血管事件發(fā)生率及死亡率。
3.1 關(guān)于藥理干預
藥理干預可以降低不良心肌重塑的發(fā)生和發(fā)展并改善長(cháng)期預后。目前臨床常用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體 AT1 鈣拮抗劑(ATRA)、醛固酮拮抗劑、鈣通道阻滯劑等來(lái)改善不良心肌重塑。
3.1.1 血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)
ACEI 抑制 AngⅡ的細胞生長(cháng)作用，降低循環(huán)和組織 AngⅡ作用，降低血管阻力，改善室壁表面和內層冠狀血流，減輕心臟負荷，增加心輸入量，減慢心率，逆轉左室重塑[21].Giuseppe 等人研究表明對于心力衰竭患者使用 ACEI 能夠減慢心臟節律，降低對氧的需求[22].
3.1.2 血管緊張素Ⅱ受體
AT1 鈣拮抗劑(ATRA) AngⅡ受體阻斷劑選擇性地阻斷 AngⅡ受體 1 亞型，而不阻斷可能對患者有益的 2 亞型 (間接使血管舒張)，從而抑制心肌纖維化[23].Shah 等人通過(guò)給老鼠注射 ATRA,與對照組相比，心肌纖維化明顯減少[24].
3.1.3 醛固酮拮抗劑
心肌組織(包括心肌細胞、成纖維細胞、血管平滑肌細胞)中，除存在 AngⅡ受體外，還有大量醛固酮受體。醛固酮通過(guò)其受體直接介導心肌重塑(心肌細胞肥大、心肌細胞外基質(zhì)膠原增加及纖維化)[25].對心力衰竭患者應用小劑量安體舒通治療后，可以發(fā)揮抑制左心室重塑的作用[26].
3.1.4 鈣通道阻滯劑
鈣通道阻滯劑抗心肌細胞凋亡作用可能與逆轉細胞內鈣離子超負荷、抑制細胞內鈣離子依賴(lài)的DNA 酶活性及抑制組織腎素 - 血管緊張素系統激活有關(guān)。新近研究表明，鈣通道阻滯劑還可通過(guò)減少轉化生長(cháng)因子β 等改善心肌重塑[27].
3.2 關(guān)于運動(dòng)干預
有效的運動(dòng)干預能夠提供心肌保護，改善不良心肌重塑的發(fā)生和發(fā)展。對于心肌梗死患者施加運動(dòng)干預可以減少心肌膠原蛋白儲存，減輕左心室擴張，改善患者心肌的收縮功能，抑制有害心肌重塑[28].對于高血壓患者施加運動(dòng)干預可以改變心臟的幾何構型，誘導心肌血管新生從而改善心力衰竭[29].對心力衰竭患者，采用合理的運動(dòng)方式，一般比較安全，可以提高患者運動(dòng)耐受力、血管內皮功能、中央心臟功能及整體的生活質(zhì)量[30].目前，運動(dòng)改善心肌重塑的相關(guān)機制有誘導熱休克蛋白表達、增加心臟抗氧化能力、增加內質(zhì)網(wǎng)應激蛋白的表達、冠狀動(dòng)脈解剖和生理的變化、一氧化氮產(chǎn)生的變化、心肌線(xiàn)粒體的適應性變化、增加吞噬、改善細胞膜和線(xiàn)粒體 ATP 敏感鉀通道的功能[31].目前尚不清楚哪一種是運動(dòng)改善不良心肌重塑的最重要機制。然而，大多數研究集中在細胞膜 K(ATP)通道、NO 產(chǎn)生、線(xiàn)粒體的變化。
3.2.1 K(ATP)通道與運動(dòng)改善不良心肌重塑
在心肌缺血過(guò)程中，心肌細胞成為枯竭的能源，這會(huì )導致無(wú)氧酵解增加以彌補 ATP 耗竭，由此導致酸中毒，破壞 K(ATP)通道的活性，K(ATP)通道的阻塞會(huì )破壞心肌的保護機制，引發(fā)心肌的不良重塑[32].Domenech 等人研究指出，運動(dòng)對心肌預適應的早期影響是通過(guò)線(xiàn)粒體 K(ATP)通道介導的[33].Inserte 等人通過(guò)研究發(fā)現線(xiàn)粒體 K(ATP) 通道在部分運動(dòng)引起的心肌對抗 I/R 損傷中，有抗心律失常作用[34].另有研究表明，運動(dòng)對心肌缺血損傷的防護是依賴(lài)于細胞膜 K(ATP)通道活性，運動(dòng)本身可以使細胞膜 K(ATP)通道的活性增加，繼而誘導相關(guān)機制改善心肌的缺血損傷[35].
3.2.2 一氧化碳(NO)
與運動(dòng)改善不良心肌重塑 正常情況下，胰島素通過(guò)刺激磷脂酰肌醇 3 激酶(PL3K)作用于機制使血管內皮細胞產(chǎn)生 NO,引起自身 NO 產(chǎn)生的增加，使血管舒張，同時(shí)抗細胞凋亡。當心肌發(fā)生不良重塑時(shí)，這一作用機制就會(huì )發(fā)生變化影響心肌和血管[36].De Waard 等人研究發(fā)現，運動(dòng)對心肌梗死后左心室重塑和功能障礙的有益影響取決于關(guān)鍵的內源性?xún)绕ば鸵谎趸厦?eNOS)�？赡苁怯捎谠谶\動(dòng)過(guò)程中，eNOS 產(chǎn)生 NO,NO 會(huì )抑制鈣離子內流進(jìn)入心肌細胞，對抗β- 腎上腺素刺激，減少心肌耗氧量[37].BaBai 等人研究發(fā)現，對于有 I/R 引起的心室心動(dòng)過(guò)速，即使一系列簡(jiǎn)單的運動(dòng)也會(huì )引發(fā) NO 介導的缺血性改變。運動(dòng)可以增加 eNOS 的活性和表達，調節 NO 的產(chǎn)生，NO 由于其生理特點(diǎn)，產(chǎn)生心肌保護分子，預防心肌 I/R 損傷[38].
3.2.3 線(xiàn)粒體和運動(dòng)改善心肌重塑
研究表明，心肌線(xiàn)粒體的適應性運動(dòng)訓練會(huì )使活性氧(ROS)產(chǎn)生減少，增加他們承受高鈣水平的能力，使鈣離子內流減少[39].耐力運動(dòng)后，心肌膜和心肌間質(zhì)纖維狀線(xiàn)粒體的 MnSOD 活性顯著(zhù)降低，反映了線(xiàn)粒體超氧產(chǎn)生的減少[40].此外，運動(dòng)還可以增加線(xiàn)粒體幾種酶的水平，誘導線(xiàn)粒體表型發(fā)生變化對抗細胞凋亡刺激[41].運動(dòng)訓練可以誘導線(xiàn)粒體表型對抗細胞凋亡刺激，包括心肌膜和間質(zhì)中纖維狀線(xiàn)粒體主要抗氧化酶蛋白水平的增加，抗凋亡蛋白的提高[42].Kavazis 等人指出運動(dòng)可以下調心肌膜與間質(zhì)纖維狀線(xiàn)粒體的單胺氧化酶(MAOA)引起心肌保護[43].其他運動(dòng)對心肌線(xiàn)粒體的影響涉及與生物能有關(guān)的蛋白質(zhì)的合成，這可以幫助滿(mǎn)足在運動(dòng)過(guò)程中不斷增加的能量需求或者在休息的情況下改善心功能[44].
4 總結與展望
心肌重塑及其在疾病進(jìn)程中的影響是多元機制的和復雜的，清楚及正確的理解相關(guān)機制對于改善不良心肌重塑及防治相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展顯得尤為重要。心肌重塑可以在一定程度上逆轉并改善預后。對于逆轉干預相關(guān)機制的研究已經(jīng)深入到分子和細胞水平，但很多都還不夠深入，有待進(jìn)一步的完善和發(fā)展，從而為臨床提供新的治療相關(guān)疾病的方法和策略。關(guān)于運動(dòng)干預，不同運動(dòng)方案(類(lèi)型、時(shí)間和強度)引起心肌保護的程度是不一樣的，所以確切的運動(dòng)方案有待更清晰的闡述。關(guān)于藥理干預和運動(dòng)干預交互的方式對于改善不良的心肌重塑效果是否更好，相關(guān)的作用機制是怎樣的，這些也有待進(jìn)一步闡述。
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