一氧化氮防止動(dòng)脈粥樣硬化探討

【摘要】一氧化氮（N O ）為無(wú)色無(wú)臭氣體，能溶于水、醇和硫酸。在大氣中很容易與氧發(fā)生反應生成二氧化氮。近來(lái)發(fā)現一氧化氮廣泛分布于生物體內各組織中，特別是神經(jīng)組織中。NO是一種極不穩定的生物自由基，分子小，結構簡(jiǎn)單，常溫下為氣體，微溶于水，具有脂溶性，可快速透過(guò)生物膜擴散，生物半衰期只有3 ～5 s，其生成依賴(lài)于一氧化化氮合成酶并在心、腦血管調節、神經(jīng)、免疫調節等方面有著(zhù)十分重要的生物學(xué)作用。血管內皮細胞合成釋放的NO具有擴張血管、降低血壓的作用，本文從NO的代謝、N O 的生物效應、N O 與動(dòng)脈硬化幾方面淺談預防動(dòng)脈硬化（A S ）的原理。
【關(guān)鍵詞】一氧化氮；動(dòng)脈硬化；探討
        1　NO的代謝
        血管內皮細胞是合成與釋放NO的主要場(chǎng)所，人體其它許多組織細胞也成合成NO。體內NO的生成是以L(fǎng)-精氨酸和O2為原料，由NO合成酶（NOS催化，逐步生成瓜氨酸和和NO。根據調節方式和生物活性的不同，NOS可分為結構型（cNOS））和誘導型（iNOS），我們稱(chēng)它們?yōu)樵�生物酶和誘生酶。cNOS存在于內皮細胞和神經(jīng)細胞，內皮細胞Ca2＋濃度升高時(shí)才能有活性，激活cNOS合成NO［1］。iNOS在正常肝細胞和巨噬細胞中不被表達，這些細胞被特殊細胞激素激活時(shí)，才能進(jìn)行轉錄表達，生成iNOS，進(jìn)而合成NO。
        NO在生物體液內半衰期為3～5秒，內源性NO經(jīng)過(guò)氧化還原反應生成NO2－T和NO3－，它們在血漿、尿液和唾液中可被檢出，可以間接反應機體內NO的水平。
        2　NO的生物效應
        一氧化氮是一種主要由人體血管內皮細胞生成的微小氣體分子，分子量小，且具有親脂性，可以穿透任何細胞，到達任何組織，是唯一有資格同時(shí)作為細胞內和細胞外分子的“使者”。它可以穿行于人體的各個(gè)組織和器官，及時(shí)修復被破壞的血管內皮細胞，使血管舒張，為細胞輸送氧氣和養分，避免血管內出現血流速度變緩的現象，保持血管清潔、暢通，維持正常血壓，使身體機能保持正常運轉。能夠舒張血管、松弛血管平滑肌、并能促進(jìn)血液循環(huán)，在調節血壓、調節血脂、改善心腦血管性疾病方面作用明顯。
        2.1　具有舒張血管的作用　血管內皮細胞或神經(jīng)細胞釋放的NO是體內主要的舒張血管物質(zhì)，能平衡交感神經(jīng)系統和腎素血管緊張素系統引起的血管張力。NO具有高度親脂性，可自由通過(guò)細胞膜，作為信息分子傳遞生理信息［2］。能激活Na＋－Ｋ＋泵，細胞內增加Ｋ＋而Na＋減少，使細胞膜處于超極化狀態(tài)，平滑肌興奮性減少；激活鈣泵，使細胞內Ca2＋減少，平滑肌舒張。還可激活細胞內受磷蛋白，受磷蛋白又可激活肌漿網(wǎng)上鈣泵，細胞Ca2＋內下降，平滑肌興奮性降低。
        ２.2　防止血小板在血管內粘聚　在血管內皮細胞受損的情況下，內膜下層膠原組織便暴露于血流之中，血小板粘附集聚于局部，釋放血清素、血小板生長(cháng)因子等物質(zhì)，促使平滑肌細胞增生，動(dòng)脈硬化的發(fā)生［3］。此時(shí)血管內皮細胞釋放的NO卻能抑制血管損傷后血小板的集聚，防止血小板粘附于血管壁。NO可使血小板內cGMP增多，增多的cGMP進(jìn)一步使血小板內的Ca2＋外流，從而抑制其粘附和集聚。 
        2.3　阻止白細胞的粘附　細胞粘附是動(dòng)脈硬化形成的早期主要因素，NO能影響細胞粘附分子CDu、CD18的活性，抑制其的表達，從而抑制白細胞粘附于血管內皮，維持血流的通暢，所以能防止動(dòng)脈硬化的形成［4］。       2.4　抑制平滑肌的增生　研究證明，NO可通過(guò)cGMP誘導機制，抑制血管平滑肌細胞的有絲分裂，抑制其增生和遷移，進(jìn)而減少其膠原纖維、彈力纖維的產(chǎn)生，防止動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展［5］。無(wú)論是刺激內皮細胞、血管平滑肌細胞合成釋放NO，還是外源性NO供體，對多種生長(cháng)因子和機械損傷內皮細胞引進(jìn)的血管平滑肌細胞喪生，都有較為明顯的抑制作用。
        3　NO與動(dòng)脈硬化
        AS的主要病理改變是內皮細胞受損，VSMCs增殖及脂質(zhì)沉積，引起管腔狹窄及內皮舒張因子產(chǎn)生減少，血管張力增加［6］。經(jīng)研究表明，血管內皮不僅有NO依賴(lài)性血管舒張作用，還有NO非依賴(lài)性血管舒張途徑，內源性CO就是NO非依賴(lài)性血管舒張因子，在維持血管正常生理功能方面，兩者具有互補或也可能是等同的生理作用。在A(yíng)S形成中，HO1誘導性表達，CO產(chǎn)生增加，一方面，可抑制iNOS的活性及產(chǎn)生，減少組織損傷［7］。CO產(chǎn)生增加能增高cGMP水平，舒張血管，代償內皮源性cNOS產(chǎn)生NO的功能不足，這在病理狀態(tài)下cNOS表達或活性下降時(shí)具有重要意義。LDL水平增高是AS的主要危險因素，氧化成ox LDL后能直接降解和滅活NO，中斷NO的受體后信號傳導，引起局部血管收縮、VSMCs增殖、血小板黏附聚集、內皮功能障礙，促進(jìn)動(dòng)脈血栓形成，導致管腔狹窄［8］。本研究顯示，高膽固醇飲食誘導的AS家兔主動(dòng)脈NO生成量顯著(zhù)減少，cNOS活性顯著(zhù)降低，這可能與LDL及ox LDL的顯著(zhù)升高有關(guān)，口服Ｌ-精氨酸增高了cNOS活性［9］，增加了主動(dòng)脈NO的生成量，從而抑制了AS進(jìn)展。AS的主動(dòng)脈cNOS活性顯著(zhù)降低，NO生成量顯著(zhù)減少，同時(shí)HO活性升高，CO生成量增加，主動(dòng)脈斑塊面積明顯小于卟啉鋅組，表明AS時(shí)NOS/NO系統嚴重受損，HO/CO系統具有代償性保護作用。NOS抑制劑亞硝基L-精氨酸甲酯使NOS活性、NO生成量顯著(zhù)低于其他組，而HO活性、CO生成量顯著(zhù)增加［10］。 NOS/NO、HO/CO兩系統在A(yíng)S進(jìn)程中具有相互調節及互補作用，HO/CO系統通過(guò)對NOS及NO的調節和代償作用抑制AS進(jìn)展。
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