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藥品生產(chǎn)工藝驗證的研究
【摘要】本文主要是參考了國內外一些關(guān)于藥品生產(chǎn)控制和工藝方面的文獻，來(lái)對藥品生產(chǎn)的工藝內容進(jìn)行研究，同時(shí)也對藥品的生產(chǎn)驗證必要性和方法進(jìn)行相應的討論。
【關(guān)鍵詞】藥品生產(chǎn);工藝;驗證研究
引言：
為了能夠更好的保證藥品質(zhì)量的安全、有效以及穩定，在藥品開(kāi)發(fā)過(guò)程中必須要選擇合理的處理和生產(chǎn)工藝，這是保證藥品質(zhì)量的立足點(diǎn)，不管是藥品的生產(chǎn)企業(yè)還是監督管理部門(mén)必須要對其重要性進(jìn)行充分的認識。
1工藝驗證組成
1.1開(kāi)發(fā)期驗證
首先從收到“試驗工廠(chǎng)報告(RPP)”時(shí)，試驗工廠(chǎng)的驗證過(guò)程就已經(jīng)開(kāi)始了。RPP主要是由藥物研發(fā)部門(mén)進(jìn)行撰寫(xiě)的，不僅包括推薦采用的處方說(shuō)明，同時(shí)還包括制造說(shuō)明等，在RPP中所給出的細節在一定程度上可能包括生產(chǎn)工藝歷史，物理分宜以及數據分析和某些有限的穩定性數據等。
為了能夠制定出符合相關(guān)標準的，有重現性的以及大規模生產(chǎn)合格的方法，在進(jìn)行擴量的過(guò)程中將會(huì )涉及到比較多的以及必要的試生產(chǎn)。所以，這些試生產(chǎn)不僅保留改動(dòng)，還保留驗證，驗證所有的使用方法以及批量生產(chǎn)過(guò)程中所采用的相同。如果最終的制造工藝規程制定了，驗證工作就可以實(shí)施。一般情況下，有一批產(chǎn)品會(huì )按中試的規模進(jìn)行相應的驗證。最近提出了FDA預檢查項目要求對這方面的數據進(jìn)行評估，同時(shí)也是新藥批準申報的主要前奏。
1.2關(guān)于預驗證
所謂的預驗證主要是產(chǎn)品正式投入生產(chǎn)之前的質(zhì)量活動(dòng)，也適用在新產(chǎn)品或者是采用可能影響產(chǎn)品的特性以及修改工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品，在產(chǎn)生上市之前進(jìn)行驗證。預驗證源自于無(wú)菌工藝的驗證，嚴格的采用預期的標準驗證作為主要的工藝。驗證的基礎主要是經(jīng)典的科學(xué)方法。前提以及數據采集的行為。在實(shí)施預驗證的過(guò)程中，數據收集以及共有批準之前建立起所有的標準，一直到所需數據已經(jīng)收集完成編入到報告為止。對于驗證滅菌的加工，預期驗證是一個(gè)十分合適的方法，同時(shí)在工藝驗證或者是產(chǎn)品驗證當中也被廣泛的采用。多樣試驗的有效數據為評審人員提供了高度的信任，從而也能夠使預期驗證成為所有類(lèi)型驗證的選擇。這種方法的采用通常很容易受到研究人員的接受。
預期的驗證工序主要是以下內容：一是涉及驗證;二是安裝驗證;三是運行驗證;四是方案制定;五是方案批準;六是工藝性能驗證;七是產(chǎn)品驗證;八是數據和收集和分析;九是驗證報告;十是批準結論。運行驗證為確定設備或者是系統能夠達到設定要求的限度和運行試驗。工藝性能的驗證為確定工藝是否有效以及重現的驗證。
1.3運行期驗證
在生產(chǎn)運行的過(guò)程中對某項工藝進(jìn)行驗證，也就是從實(shí)際運行中能夠對該工藝的數據進(jìn)行獲得，以此來(lái)證明該工藝在一定程度上已經(jīng)達到了預計要求的活動(dòng)。一些罕見(jiàn)藥品以及低容量藥品和臨床應用等領(lǐng)域對這種驗證都進(jìn)行了比較廣泛的應用。需要完成三個(gè)批次，同步驗證同步驗證從表面上與前驗證比較相似，唯一不同的就是同步驗證在所選批次間隔時(shí)間相對來(lái)說(shuō)比較長(cháng)，并且都屬于單獨的放行。直到這三個(gè)批次在一定程度上采用的是同一種工藝進(jìn)行加工，該工藝才算有效，即使這些是分開(kāi)幾個(gè)月生產(chǎn)或幾年生產(chǎn)。由于驗證批次沒(méi)有對數據進(jìn)行及時(shí)的支持，每一批次在進(jìn)行驗收的過(guò)程中，都存在著(zhù)一定的局限性，這些會(huì )導致FDA對這種方法不是很滿(mǎn)意。對于非無(wú)菌驗證項目來(lái)說(shuō)，實(shí)際有較多的公司都是采用這種產(chǎn)品進(jìn)行操作的。
2工藝參數確認步驟
工藝驗證在一定程度上是質(zhì)量保證目標的關(guān)鍵要素，藥品在生產(chǎn)工藝過(guò)程中的各參數進(jìn)行有效的確定，對工藝進(jìn)行相應的驗證。工藝驗證應該符合GMP要求的車(chē)間內進(jìn)行，依據中試規�；蛘呤巧a(chǎn)規模對工藝關(guān)鍵參數以及工藝耐用性和過(guò)程控制點(diǎn)進(jìn)行全面的檢驗。對樣品生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行控制以及質(zhì)量的檢驗，對工藝進(jìn)行全面的評價(jià)，其是否具有較好的重現性或者是產(chǎn)品質(zhì)量的穩定性。
針對生產(chǎn)過(guò)程中的企業(yè)來(lái)說(shuō)，應該準備一份書(shū)面驗證的方案，規定進(jìn)行程序、測試與要收集的數據相對來(lái)說(shuō)是比較重要的。對收集數據的目的一定要清除，反應數據的真實(shí)情況，對其也要進(jìn)行仔細并且準確的收集。在方案中應該規定數量對工藝運行的次數進(jìn)行不斷的重復，以此來(lái)論證工藝的重現性，為連續運行中出現的變化應該提供一個(gè)相對比較準確的方案。這些運行測試的狀況，主要包括工藝處理過(guò)程中的上限以及下限和周?chē)囊恍┉h(huán)境。這些狀況稱(chēng)為“最壞狀況”，驗證方案在一定程度上應包括原材料適用性證明以及系統性能、可靠性等。
2.1關(guān)于工藝驗證的規模和批次
工藝驗證的規模應該是要中試以上或者是生產(chǎn)規模，根據以往國際中心臨床研究品種的資料可知，中試規模通常是生產(chǎn)規模的三分之一到五分之一，比如對于處理第二期臨床研究的樣品，臨床研究的生產(chǎn)規模是在五十萬(wàn)到七十萬(wàn)片時(shí)，中式的規模樣品量通常是在二十萬(wàn)片左右。但是我國藥品生產(chǎn)企業(yè)或者是申報單位在這方面的要求還沒(méi)有能夠達到。
2.2關(guān)于生產(chǎn)工藝驗證的有關(guān)步驟
在批量生產(chǎn)工藝驗證的過(guò)程中，其驗證主要是采取以下步驟。
一是審閱處方以及制造說(shuō)明，并且決定在(生產(chǎn))過(guò)程中哪些是重要的。在審閱處方的過(guò)程中，必須要對用于產(chǎn)品的原材料采樣以及分析要做出決定。同時(shí)也要對原材料進(jìn)行檢查以決定原料是否具有著(zhù)代表性，在這一問(wèn)題方面，其他的處方所用的已經(jīng)過(guò)驗證的同樣原料是可以用來(lái)進(jìn)行比較的。
二是要根據樣品制造過(guò)程中的重要步驟決定索要采集的樣品形式以及數量。在無(wú)菌固定的混合生產(chǎn)過(guò)程中，通常是需要采集兩種類(lèi)型的樣品，第一是活性成分含量的均勻度所用，第二是為顆粒大小分析以及松散度或者是密度測量用。要是因為格局采樣計劃得到的樣品太少而不敷適用，進(jìn)而產(chǎn)生一些問(wèn)題，那么采樣計劃就必須要根據生產(chǎn)的方式來(lái)進(jìn)行修改，比如，要是經(jīng)過(guò)滅菌混合之后產(chǎn)品灌入到桶中，那么就可以在底部、中部以及頂部采集雙方樣品，同時(shí)也是為了能夠得到有統計意義的用于分析樣品。
三是在生產(chǎn)之前，必須要保證所有使用的器具是和目的相吻合的并且是經(jīng)過(guò)檢查以及校準的。驗證意味著(zhù)控制變量。設備、儀器儀表以及測量裝置的準確度是一個(gè)變量。這個(gè)變量是能夠通過(guò)校準來(lái)對其進(jìn)行有效的控制。在進(jìn)行下一步的試驗驗證時(shí)，用于檢測、控制以及評估工藝的設備準確度必須要得到有效的保證。這樣校準工作可以放到試驗工作的早期階段來(lái)進(jìn)行。
四是關(guān)于采集所有的原材料樣品，必須要對原材料的主要情況進(jìn)行有效的評價(jià)，這樣能夠在生產(chǎn)新的產(chǎn)品過(guò)程中不會(huì )用到不適合的一些原料。
總結：
根據上述內容可以知道，建議有關(guān)藥品監督的部門(mén)在日后的工作過(guò)程中，在對法規進(jìn)行指定或者是修改的過(guò)程中要多增加一些對藥品生產(chǎn)工藝的監督以及管理的有關(guān)內容，同時(shí)通過(guò)政策注意力引導企業(yè)來(lái)做好有關(guān)藥品生產(chǎn)工藝的驗證工作。要從藥品的生產(chǎn)源頭進(jìn)行抓起，以此使藥品的質(zhì)量能夠得到有效的保證。
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