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抗生素藥品晶型工藝的研究
【摘要】抗生素是抗生菌(包括真菌、放線(xiàn)菌、細菌)的次級代謝產(chǎn)物，從發(fā)酵液中提取精制而得。由于提取工藝和選用的溶媒，結晶條件如果不同，同種抗生素可能會(huì )不同晶型。不向的晶型直接影響藥品的生物利用度、穩定性和毒性。因此，對抗生素藥品晶型工藝的研究是非常重要的。
【關(guān)鍵詞】抗生素藥品 ;晶型工藝
引言：
對藥物晶型的研究需要選擇科學(xué)合理的方法，應用準確的技術(shù)，才能夠得到準確的研究分析數據。藥物的晶型是影響藥物臨床療效、穩定性與質(zhì)量可控性的重要因素。在藥物晶型研究中需要選擇合理的方法，應用合適的技術(shù)，才能夠得到準確的研究結果。本文通過(guò)對抗生素藥品晶型工藝的研究，以提升我國藥物晶型分析檢測和質(zhì)量標準控制的水平。同時(shí)為我國晶型藥物的科學(xué)準確分析和合理有效監控提供檢測技術(shù)依據。
一、晶型與溶解度和生物利用度的關(guān)系
同一種抗生素，晶型不同，其溶解度和生物利用度都會(huì )相差較大，有的甚至于涉及到其有效或無(wú)效的問(wèn)題。相關(guān)研究證明顯示，無(wú)味氯霉素有A型與B型兩種，A型晶體較大，口服后不易被吸收，血藥濃度低，療效很小，被稱(chēng)為無(wú)效的晶型或無(wú)活性晶型，B型體小，口服易被吸收，療效高，被稱(chēng)為活性晶型。利福定的晶型有I、II、III和IV型，而I和IV型生物利用度最高，II型生物利用度低。
紅霉素微溶于水，有無(wú)水物、一水物和二水物，并有不同的熔點(diǎn)，不同的晶型，其生物利用度也不相同，我國已開(kāi)始對紅霉素進(jìn)行晶型研究，鹽酸金霉素有不同的晶通，其溶液度相差懸殊，這些都與生物利用度有關(guān)。土霉素和四環(huán)素有不同的晶型，各種晶型在水中的溶解度有的相差數倍，它們的血藥濃度低也可能與其晶型有關(guān)，尚有待進(jìn)一步研究。
二、晶型與毒性和不良反應
抗生素的晶型，不但與生物利用度有關(guān)，而且與毒性或某些副作用有關(guān)。早在1954年，從匈牙利進(jìn)口的油質(zhì)普魯卡因青霉素，在臨床上普遍反應注射后劇烈疼痛，有的則發(fā)生局部無(wú)菌性化膿，經(jīng)化學(xué)分析，一般毒性試驗，均符合規定。其后，經(jīng)研究證明，是普魯卡因青霉素晶型過(guò)大或晶體聚集成團所致。國外有報導，多烯類(lèi)抗生求如制霉菌素，兩性霉等的晶型與毒性有密切關(guān)系，曲古霉素等毒性有時(shí)不合格，是否與晶型有關(guān)，尚待研究。
三、晶型與穩定性
晶型與穩定性有密切關(guān)系。不同的生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品的晶型各不相同，不同的晶型其穩定性相差懸殊，因此，在一定意義上講，晶型的要求，不僅對提高藥品質(zhì)量提供關(guān)鍵性依據，而且對于改進(jìn)合理工藝創(chuàng )造條件。
利福平是最典型的例子。于1965年問(wèn)世以來(lái)，由于療效高、副作用小，是國際醫學(xué)臨床上的評價(jià)較好的抗生素類(lèi)物。我國于1972年試制成功，1974年正式投產(chǎn)，國產(chǎn)利福平與國外同類(lèi)產(chǎn)品比較，最主要的是穩定性差，經(jīng)多方面分析，其原因是晶型問(wèn)題。當時(shí)國產(chǎn)利福平是無(wú)結晶或結晶不完全，而國外產(chǎn)品是晶型的，結晶完全。經(jīng)過(guò)工藝改革，獲得良好的晶型，使產(chǎn)品達到了現有的穩定性。
表中：A：丁醇-水轉晶。B：石油醚重結晶，C：丙酮重結晶，D：乙醇結晶乳糖酸紅霉素，有B型和A型結晶，而B(niǎo)型是穩定的，A型不穩定。
單硫酸卡那霉素由于工藝不同，有大晶型和小晶型。近來(lái)有報導，卡那霉素大晶型雙小晶型穩定性好，試驗證明大晶型產(chǎn)品可在130℃三小時(shí)效價(jià)與顏色均無(wú)任何變化，而小晶型則不然。利福定I型結晶產(chǎn)品具有特別質(zhì)量穩定性，同時(shí)生物利用度好，是較為理想的晶型。
四、晶型轉變
無(wú)味氯霉素有A晶型和B晶型。根據日本特許公報昭和46-17153介紹，將A晶型原料，加表面活性劑(如吐溫80℃)，加熱(100℃)，強加攪拌，乳化后噴霧干操，即可將A晶型轉化為B晶型。這是由于，在乳化劑的作用下，經(jīng)過(guò)加熱，使原有的A晶體處于熔融狀態(tài)，被乳化劑分成細滴，而懸浮在水中，再經(jīng)冷卻后，形成新的細小的B晶型。
中國藥典(1990)收載的無(wú)味氯霉素原料為A晶型或B晶型，而收載的無(wú)味氯霉素片是由B晶型原料制備的，并規定用紅外光吸收光譜檢查，應與無(wú)味氯霉素B晶型對照品的圖譜一致。如果用A晶型原料，必須先轉B晶型，才能制備片劑。該藥典收載的無(wú)味氯霉素混懸液，在其制備過(guò)程中使A晶型又轉變成B晶型，并要求制劑中A晶型的含量限度。
五、晶型的檢查方法
檢查晶型的方法較多，而常用以下幾種檢查法：
1、紅外光吸收光譜法
同一抗生素的不同晶型的紅外光吸收光譜各不相同，可用標準品繪制各種晶型的紅外光吸收圖譜，用來(lái)鑒別晶體在各種晶型混合體中，也可以利用各自的最大吸波長(cháng)檢查或測定某一晶型的比率，例如，無(wú)味紅霉素A晶型的最大吸收波長(cháng)為843cm-1;B晶型在855 cm-1波長(cháng)處有最大吸收，有報導，兩者吸收度之比有良好的線(xiàn)性關(guān)系，根據這一方法，可測定混合晶型中A晶型的比例限度。
2、偏振光檢查法
凡晶型級粒，在偏振光顯微鏡下觀(guān)察，轉動(dòng)檢偏鏡，旋轉360°，出現四明四暗，有明顯地雙折射和消光位現象，可判別出晶體大小，形狀等。
USPZZ(1990)附錄規定，用偏振光顯微鏡檢查正文收載的89種抗生素原料中的60種藥品晶型檢查; 中國藥典用該法檢查鹽酸林可霉素和利福平的結晶度; BP(1988)收載的48種抗生素原料，有結晶度要求的29種，但未見(jiàn)規定具體檢定方法。
3、x衍射分析
通過(guò)X衍射譜可直接看出，有明顯吸收峰的是晶型，沒(méi)有吸收峰的是非晶型或結晶晶體不完全。粉末 X 射線(xiàn)衍射法( PXRD) 定量分析方法，獲得供試品的晶型含量數據 PXRD 是表征供試驗品對 X 射線(xiàn)的衍射效應，即衍射峰值位置與衍射強度關(guān)系的圖譜。晶型供試品的衍射峰的數量與對稱(chēng)性和周期性相關(guān)，各個(gè)衍射峰值位置用 d( A) 或 2θ( °) 表示; 衍射峰強度可用峰高度或峰面積表示，其絕對強度值等于每秒的計數點(diǎn) CPS 單位，相對強度值等于( 其他峰絕對值/最強峰絕對值) ×100%; 衍射峰值強度比例表示各衍射峰間的相對強度關(guān)系和衍射峰形幾何拓撲變化。
結語(yǔ)：
對抗生藥物多晶型工藝的研究，有助于保證藥物制劑在生產(chǎn)和貯存過(guò)程中理化性質(zhì)的穩定性，提高藥物生物利用度，減少毒性，增進(jìn)療效。通過(guò)了解和分析各固體制劑加工過(guò)程中各種因素對多晶型藥物的影響，可以控制藥物晶體生長(cháng)及晶型，最大限度地減少低效、無(wú)效晶型的產(chǎn)生，確保藥品使用的安全性和有效性。藥物晶型與療效的關(guān)系目前了解得還不太多，特別是晶型為什么能影響療效，尚待進(jìn)一步研究。
參考文獻：
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[2]呂揚. 固體化學(xué)藥物的優(yōu)勢藥物晶型[J]. 中國藥學(xué)雜志，2010，45( 1) ： 5 -10.
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