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關(guān)于生物制藥過(guò)程中存在的生物安全隱患及預防
由于微生物和生物活性物質(zhì)等生物因子的大量使用，生物制藥過(guò)程中存在生物因子擴散、溢灑或泄漏等生物安全隱患，潛在對人類(lèi)和環(huán)境形成傷害的風(fēng)險，造成生物危害，下面是小編搜集整理的一篇探究生物制藥過(guò)程中存在的生物安全隱患及預防的范文，供大家閱讀參考。
生物制藥是以生物體為原料或借助生物過(guò)程，在人為設定的條件下生產(chǎn)各種生物藥物的技術(shù)。
1、生物危害概況
1.1生物制藥中的生物危害
生物危害是由生物因子形成的傷害。生物制藥中造成生物危害的因素主要有：菌毒種和細胞株等生物體;生產(chǎn)中的生物活性物質(zhì);危險廢物等。潛在的生物危害包括：生物感染，死菌體或死細胞及其成分或代謝物對人體和其他生物的致毒性、致敏性和其他生物學(xué)反應等。
1.2生物感染的途徑
生物感染的主要途徑有：微生物氣溶膠的吸入;刺傷、割傷;皮膚、黏膜污染;食入;其他不明原因的感染等，其中微生物氣溶膠吸入是造成人感染的最主要因素。微生物氣溶膠無(wú)色無(wú)味，在許多操作中可以產(chǎn)生并隨空氣擴散，污染工作場(chǎng)所空氣。當工作人員吸入微生物氣溶膠后，便可以引起相關(guān)感染。危害程度取決于微生物本身的毒力、氣溶膠的濃度、氣溶膠粒子大小以及室內環(huán)境等。
1.3生物危險標志
生物危險標志用于指示該區域或物品中的生物物質(zhì)(致病微生物、細菌等)對人類(lèi)及環(huán)境會(huì )有危害。存放生物危險廢棄物、血液和其他有潛在傳染性的物品容器及進(jìn)行生物危險物質(zhì)操作的二級以上生物防護安全實(shí)驗室的入口處等都貼有此標識。目前，生物危險標志的主體均為該標志，但顏色及背景可以為其他顏色，用于表示不同的生物安全級別，該標志下方還可以附帶相應的警示信息，如下圖。
2、生物制藥中生物危害的防治措施
2.1生物危害的預防原則
生物危害遵循三級預防原則。一級預防：生產(chǎn)中選用無(wú)害或危害性小的生物因子，從根本上使勞動(dòng)者盡可能不接觸有害因素，或采取預防措施控制作業(yè)場(chǎng)所中有害因素水平侵害人體或溢入環(huán)境。二級預防：對作業(yè)人員實(shí)施健康監護，早期發(fā)現職業(yè)損害，及時(shí)處理、有效治療、防止病情進(jìn)一步發(fā)展。三級預防：對受到生物危害的患者積極治療，避免危害擴散，促進(jìn)患者恢復健康。生物危害預防應突出一級預防，加強二級預防，做好三級預防。
2.2生物危害的綜合防護
(1)菌毒種。生物制藥一般選用不會(huì )引起人類(lèi)或者動(dòng)物疾病的微生物或者選用雖能夠引起人類(lèi)或動(dòng)物疾病，但一般情況下對人、動(dòng)物或者環(huán)境不構成嚴重危害的微生物。生物制藥企業(yè)一直致力于使用經(jīng)SFDA批準的減毒或弱毒株，非自然界人間傳染的病原微生物，無(wú)致病性的基因工程生物體做菌毒種，盡量降低菌毒種本身對人群的危害。
(2)隔離。避免作業(yè)人員直接與有害因素接觸是控制危害最徹底、最有效的措施，隔離的目的就是降低或避免工作人員和外面環(huán)境暴露于危險之中。敞開(kāi)式生產(chǎn)過(guò)程中，生物因子會(huì )散發(fā)、外溢，危害工作人員和環(huán)境。隔離常采用封閉、設置屏障和機械化代替人工操作等措施，實(shí)現操作人員與有害物質(zhì)和生產(chǎn)設備等的隔離。
(3)個(gè)體防護。作業(yè)環(huán)境中存在有害生物因子時(shí)，生物制藥人員必須使用適宜的個(gè)體防護用品避免或減輕危害程度。個(gè)體防護用品主要有頭部防護器具、呼吸防護器具、眼防護器具、身體防護用品、手足防護用品等。使用個(gè)體防護用品是一種保護健康的輔助措施，并不能消除工作場(chǎng)所中危害物質(zhì)的存在，所以作業(yè)時(shí)要保證個(gè)體防護用品的完整性和使用的正確性，以有效阻止有害物進(jìn)入人體。接種生產(chǎn)用菌毒種的相關(guān)疫苗，是避免工作人員感染的有效手段。
(4)良好的習慣。工作人員在作業(yè)期間應嚴格遵守操作規程，認真執行各項防護措施。要養成良好的衛生習慣，不在作業(yè)場(chǎng)所吃飯、飲水、吸煙，堅持飯前漱口，班后洗浴、清洗工作服等，可有效避免有害物質(zhì)從呼吸系統、消化道和皮膚進(jìn)入人體。
(5)定期體檢。員工入職時(shí)必須接受體檢，杜絕有過(guò)敏史人員參與相關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)。企業(yè)要定期對從事有害作業(yè)的勞動(dòng)者進(jìn)行健康檢查，以便能對受害者早期發(fā)現、早期治療。如，從事卡介苗或結核菌素生產(chǎn)的人員應當定期進(jìn)行肺部X光透視或其它相關(guān)項目健康狀況檢查。
2.3微生物氣溶膠的控制
(1)圍場(chǎng)操作。圍場(chǎng)操作是把感染性物質(zhì)局限在一個(gè)盡可能小的空間(例如生物安全柜)內進(jìn)行操作，使之不與人體直接接觸，并與開(kāi)放空氣隔離，避免人的暴露。生物安全室也是圍場(chǎng)，是第二道防線(xiàn)，可起到“雙重保護”作用。目前，進(jìn)行圍場(chǎng)操作的設施設備往往組合應用了機械、氣幕、負壓等多種防護原理。
(2)屏障隔離。微生物氣溶膠一旦產(chǎn)生并突破圍場(chǎng)，要靠各種屏障防止其擴散，因此屏障也被視為第二層圍場(chǎng)。例如，生物安全實(shí)驗室圍護結構及其緩沖室或通道，能防止氣溶膠進(jìn)一步擴散，保護環(huán)境和公眾健康。
(3)定向氣流。對生物安全三級以上實(shí)驗室的要求是保持定向氣流。其要求包括：實(shí)驗室周?chē)目諝鈶蚴覂攘鲃?dòng)，以杜絕污染空氣向外擴散的可能，保證不危及公眾;在實(shí)驗室內部，清潔區的空氣應向操作區流動(dòng)，保證沒(méi)有逆流，以減少工作人員暴露的機會(huì );輕污染區的空氣應向污染嚴重的區域流動(dòng)。
(4)有效消毒滅菌。生物安全的各個(gè)環(huán)節都需要應用消毒技術(shù)，消毒主要包括空氣、表面、儀器、廢物、廢水等的消毒滅菌。在應用中應注意根據生物因子的特性和消毒對象進(jìn)行有針對性的選擇。
(5)有效攔截。是指生物安全實(shí)驗室內的空氣在排入大氣之前，必須通過(guò)高效粒子空氣(HEPA)過(guò)濾器過(guò)濾，將其中感染性顆粒阻攔在濾材上。HEPA濾器的濾材是多層、網(wǎng)格交錯排列的，其攔截氣溶膠顆粒的原理。過(guò)篩：直徑小于濾材網(wǎng)眼的顆�？赡芡ㄟ^(guò)，大于的被攔截;沉降：由于重力和熱沉降或靜電沉降作用，粒子有可能被阻攔在濾材上;慣性撞擊：氣溶膠粒子直徑雖然小于網(wǎng)眼，由于粒子的慣性撞擊作用也可能阻攔在濾材上;粒子擴散：對于直徑較小的氣溶膠粒子，雖然小于網(wǎng)眼，由于粒子的擴散作用也可能被阻攔在濾材上。
2.4建立健全的操作規程及管理制度
職業(yè)健康安全法律、法規是調整生產(chǎn)過(guò)程中所有產(chǎn)生的同勞動(dòng)者的安全和健康有關(guān)的各種社會(huì )關(guān)系的法律規范總和。參照這些法律、法規，結合生物制藥企業(yè)生產(chǎn)特點(diǎn)所建立的生物安全操作規程及管理制度能為工作人員免受生物危害提供保障。
(1)培訓制度
《生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)單位安全培訓規定》第三條規定“生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)單位負責本單位從業(yè)人員安全培訓工作”�！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規范(2010年修訂)》第十八條明確指出“所有人員應當明確并理解自己的職責，熟悉與其職責相關(guān)的要求，并接受必要的培訓，包括上崗前培訓和繼續培訓”。培訓制度提高了從業(yè)人員的安全技能，強化“安全第一、預防為主”的觀(guān)念，使員工擁有了應對生物危害的能力。上崗前培訓即新員工三級安全培訓教育。該培訓面向新員工、特種作業(yè)人員、“五新”(新工藝、新技術(shù)、新設備、新材料、新產(chǎn)品)人員、復工人員、轉崗人員，由公司(廠(chǎng))級、車(chē)間(分廠(chǎng))級和班組三級組織，教育內容包括安全生產(chǎn)方針、政策、法規、制度、規程和規范，安全生產(chǎn)技術(shù)，職業(yè)健康保護等，考核合格后方能上崗。每位員工每年至少接受一次由各部門(mén)(車(chē)間)負責實(shí)施的全員安全生產(chǎn)繼續教育，并需通過(guò)考核。教育內容包括標準化管理、安全生產(chǎn)責任制和安全生產(chǎn)技術(shù)等。
(2)生物制品生產(chǎn)、檢定用菌毒種管理規程
《中國藥典(2010版)》三部中設有生物制品生產(chǎn)、檢定用菌毒種管理規程。菌毒種，系指直接用于制造和檢定生物制品的細菌、立克次體或病毒等。該規程對菌毒種的登記程序、菌毒種的檢定、菌毒種的保存、菌毒種的銷(xiāo)毀、菌毒種的索取、分發(fā)與運輸等環(huán)節均作出明確規定。本規程與《人間傳染的病原微生物名錄》、《可感染人類(lèi)的高致病性病原微生物菌(毒)種或樣本運輸管理規定》等共同為安全使用菌毒種提供了有效保證。
(3)實(shí)施生物制藥危險廢物分類(lèi)管理
《國家危險廢物名錄》是危險廢物管理的重要依據和基礎，《危險廢物焚燒污染控制標準(GB18484-2001)》等是對廢物采取處置措施的依據。此類(lèi)法律法規便于工作人員認定、處理危險廢物，確保了生物制藥危險廢物不會(huì )對人員和環(huán)境造成傷害。
(4)建設生物安全實(shí)驗室
GB19489-2008《實(shí)驗室生物安全通用要求》指出，涉及生物因子操作的實(shí)驗室需配套相應生物安全防護級別的實(shí)驗室設施、設備和安全管理。根據對所操作生物因子采取的防護措施，實(shí)驗室生物安全防護水平分為四級，一級防護水平最低，四級防護水平最高。僅從事體外操作的實(shí)驗室的相應生物安全防護水平為BSL-1(bio-safetylevel-1)、BSL-2、BSL-3和BSL-4，以ABSL-1(animalbio-safetylevel-1)、ABSL-2、ABSL-3、ABSL-4表示包括從事動(dòng)物活體操作的實(shí)驗室的相應生物安全防護水平。
依據國家相關(guān)規定：level-1實(shí)驗室適用于操作在通常情況下不會(huì )引起人類(lèi)或者動(dòng)物疾病的微生物;level-2實(shí)驗室適用于操作能夠引起人類(lèi)或者動(dòng)物疾病，但一般情況下對人、動(dòng)物或者環(huán)境不構成嚴重危害，傳播風(fēng)險有限，實(shí)驗室感染后很少引起嚴重疾病，并且具備有效治療和預防措施的微生物;level-3實(shí)驗室適用于操作能夠引起人類(lèi)或者動(dòng)物嚴重疾病，比較容易直接或者間接在人與人、動(dòng)物與人、動(dòng)物與動(dòng)物間傳播的微生物;level-4實(shí)驗室適用于操作能夠引起人類(lèi)或者動(dòng)物非常嚴重疾病的微生物，以及我國尚未發(fā)現或者已經(jīng)宣布消滅的微生物。本標準對于我國實(shí)驗室生物安全工作的健康發(fā)展發(fā)揮了重要指導和規范作用。
(5)擬定應急方案
《中華人民共和國安全生產(chǎn)法》規定：生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)單位的主要負責人對組織制定并實(shí)施本單位的生產(chǎn)安全事故應急救援預案負責。生物制藥企業(yè)必須制定各項應急預案，并進(jìn)行應急處理訓練，以應對生產(chǎn)過(guò)程中可能發(fā)生的各項事故和意外，避免突發(fā)事件直接或間接造成生物危害。生物制藥企業(yè)需制定的應急方案主要包括特種設備事故應急救援預案、急性化學(xué)品中毒事件處理應急預案、消防安全預案和生物安全事故應急處置預案等。
綜上所述，只要我們謹記“安全第一，預防為主”的安全生產(chǎn)方針，掌握生物危害產(chǎn)生的原因和生物感染人體的途徑，并采取有效的預防和應急措施，就能避免生物制藥過(guò)程中產(chǎn)生生物危害，保證人類(lèi)和環(huán)境的安全。
3、拓展：行業(yè)現狀
1.市場(chǎng)情況
醫藥產(chǎn)業(yè)是國民經(jīng)濟的重要組成部分，與人民群眾的生命健康和生活質(zhì)量等切身利益密切相關(guān)。改革開(kāi)放以來(lái)，中國醫藥行業(yè)一直保持較快的增長(cháng)速度，1978-2010年，醫藥工業(yè)產(chǎn)值年均增速達到15%以上，規模不斷擴大，經(jīng)濟運行質(zhì)量與效益不斷提高。我國已成為全球最大的藥物制劑生產(chǎn)國。
生物技術(shù)成果與微生物學(xué)、化學(xué)、生物化學(xué)、藥學(xué)等科學(xué)的原理和方法結合形成了醫藥行業(yè)的重要子行業(yè)之一。
國家加大對生物技術(shù)創(chuàng )新和生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的支持力度，使我國生物制藥行業(yè)保持快速發(fā)展勢頭。數據顯示，2003-2010年中國生物制藥行業(yè)銷(xiāo)售收入年復合增長(cháng)率達21.52%，2010年行業(yè)產(chǎn)銷(xiāo)規模突破千億元，同比增速超過(guò)40%。
認為，未來(lái)十年，一批基因治療方案、藥物將進(jìn)入應用階段。中國生物藥研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化能力也將大幅度提高，形成化學(xué)藥、中藥、生物藥三足鼎立的藥物新格局。我國將針對癌癥、心臟病、高血壓、糖尿病、神經(jīng)系統疾病等重大疾病，取得200個(gè)生物新藥證書(shū)，開(kāi)發(fā)近200種生物藥，近400個(gè)生物藥進(jìn)入臨床試驗階段，中國生物制藥的高速發(fā)展時(shí)代已經(jīng)到來(lái)。
2011年生物制藥的銷(xiāo)售額已達1600億美元，占全球藥品市場(chǎng)份額的19%，預計到2020年，生物制藥在全球藥品銷(xiāo)售中的比重將超過(guò)三分之一。我國醫藥制造業(yè)年總產(chǎn)值已經(jīng)超過(guò)1.2萬(wàn)億元，出口年均增長(cháng)率也穩定保持在25%-30%。其中，化學(xué)原料藥是代表我國醫藥產(chǎn)業(yè)國際競爭力的重要產(chǎn)業(yè)，年產(chǎn)值占全國醫藥總產(chǎn)值的近一半，出口比重超過(guò)60%。2015年全球生物仿制藥市場(chǎng)將從2010年的243萬(wàn)美元增長(cháng)到37億美元，這相當于30個(gè)品牌藥損失510億美元的銷(xiāo)售。2015年，我國生物仿制藥品的年銷(xiāo)售額，將從2011年的2748億元，增長(cháng)到4478億元，年均復合增長(cháng)率約在15%左右，并將始終占全國生物醫藥銷(xiāo)售總額的62%左右。在2012-2016年期間，專(zhuān)利藥銷(xiāo)售額預計將以超過(guò)25%的增長(cháng)率繼續增長(cháng)。隨著(zhù)一些重磅生物藥物專(zhuān)利即將到期，2010-2017年，價(jià)值1500億美元的藥物將失去專(zhuān)利保護，這將推動(dòng)仿制藥市場(chǎng)從2010年1238.5億美元增長(cháng)到2017年的2310億美元。
2.技術(shù)發(fā)展
生物藥物的陣營(yíng)很龐大，發(fā)展也很快。全世界的醫藥品已有一半是生物合成的，特別是合成分子結構復雜的藥物時(shí)，它不僅比化學(xué)合成法簡(jiǎn)便，而且有更高的經(jīng)濟效益。
半個(gè)世紀以來(lái)開(kāi)發(fā)研制的各種生物制藥分析系統和微生物轉化在藥物研制中一系列突破性的應用給醫藥工業(yè)創(chuàng )造了巨大的醫療價(jià)值和經(jīng)濟效益。微生物制藥工業(yè)生產(chǎn)的特點(diǎn)是利用某種微生物以“純種狀態(tài)”，也就是不僅“種子”要優(yōu)而且只能是一種，如其它菌種進(jìn)來(lái)即為雜菌。對固定產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，一定按工藝有它最合適的“飯”—培養基，來(lái)供它生長(cháng)。培養基的成分不能隨意更改，一個(gè)菌種在同樣的發(fā)酵培養基中，因為只少了或多了某個(gè)成分，發(fā)酵的成品就完全不同。如金色鏈霉菌在含氯的培養基中可形成金霉素，而在沒(méi)有氯化物或在培養基中加入抑制生成氯化的物質(zhì)，就產(chǎn)生四環(huán)素。藥物生產(chǎn)菌投入發(fā)酵罐生產(chǎn)，必須經(jīng)過(guò)種子的擴大制備。從保存的菌種斜面移接到搖瓶培養，長(cháng)好的搖瓶種子接入培養量大的種子罐中，生長(cháng)好后可接入發(fā)酵罐中培養。不同的發(fā)酵規模亦有不同的發(fā)酵罐，如10噸、30噸、50噸、100噸，甚至更大的罐。這如同我們作飯時(shí)用的大小不同的鍋。
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