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用SAS軟件計算藥物溶出度Weibull分布參數
【摘要】 目的 計算藥物溶出度Weibull分布參數。方法 采用SAS軟件非線(xiàn)性回歸NLIN程序包中的Levenberg?Marquardt法進(jìn)行迭代計算。結果 本方法計算的結果與文獻的記錄相吻合。結論 本方法簡(jiǎn)便、快速、擬合結果準確，適用于藥學(xué)工作者對藥物溶出度Weibull分布的計算。
【關(guān)鍵詞】 藥物溶出度;SAS系統;Weibull分布
Calculation of Weibull’s distribution parameters for drug dissolution with SAS
PAN Yu?shan1,LI Wen?qing2,WANG Wei1, MA Su?ying3，HU Gong?zheng1
(Henan Agricultural University 1.College of Animal Husbandry and Veterinary Sciences; 2.College of Life Sciences, Zhengzhou，Henan 450002, China; 3.College of Pharmacy, Henan Xinxiang Medical College, Xinxiang，Henan 453003, China)Abstract:Objective To calculate the Weibull′s distribution parameters for drug dissolution.Methods The parameters of drug dissolution rate were treated with nonlinear regression by SAS software and iterated by Levenberg?Marquardt algorithm (LMA).Results The calculation result by SAS was identical with that in literature.Conclusion The method was simple, convenient, calculated rapidly and the fitting result was accurate. It was suitable for data processing in calculation of Weibull′s distribution for drug dissolution.
Key words:drug dissolution; SAS; weibull’s distribution
藥物體外溶出度試驗是一種控制藥物制劑質(zhì)量的體外檢測方法，在對溶出試驗數據進(jìn)行處理時(shí)，其評價(jià)方法常用的有：對數曲線(xiàn)法、指數模型法、機率單位法、Weibull法、Gompertz法[1]，這些方法中又以Weibull法最常用。許多文獻對Weibull分布中參數的計算進(jìn)行了探討，目前對Weibull分布參數的求解多采用Excel軟件計算[2～4]，雖然比較常用，但這種方法計算過(guò)程復雜而且計算得到的數據也不夠直觀(guān)，需要進(jìn)一步的處理。此外，比較實(shí)用的計算機處理軟件有SPSS、MATLAB[5，6]，本文提出采用SAS系統(Statistical Analysis System)計算藥物溶出度Weibull分布參數時(shí)，方法簡(jiǎn)單，過(guò)程簡(jiǎn)練，計算速度快，為藥物溶出度Weibull分布參數的求解提供了一種準確、快速的方法。
1 數據資料
本文溶出數據來(lái)自文獻[2]，它提供的某藥物在慢速攪拌(30 r·min-1)的條件下，于不同的溶出介質(zhì)中的累積溶出度-時(shí)間數據，見(jiàn)表1。
2 方法與結果
2.1 數據輸入與編輯程序
啟動(dòng)SAS(8.1)系統，打開(kāi)工作界面，在顯示的主窗口內，包含若干個(gè)子窗口，其中有三個(gè)最重要的窗口：Editor程序編輯窗口，Log運行記錄窗口，Output輸出記錄窗口。數據輸入過(guò)程是在Editor程序編輯窗口中進(jìn)行。程序編輯窗口如圖1。表1 不同時(shí)間下藥物累積溶出百分比
程序說(shuō)明：data語(yǔ)句產(chǎn)生臨時(shí)數據集Weibull(可任意命名，但不能超過(guò)八個(gè)字節)，表明數據步的開(kāi)始;input語(yǔ)句指明讀取變量t、f，@@表示讀入一條觀(guān)測值后不換行，連續讀入數據;cards語(yǔ)句表明以下為數據行，數據行以下的“;”表示數據行結束;proc語(yǔ)句表明調用NLIN(非線(xiàn)性回歸)過(guò)程，選用的迭代計算法是Marquardt法;model語(yǔ)句指定了所要擬合的非線(xiàn)性回歸模型的Weibull表達式，這里的a、b、m分別是文獻[7]中的α、1·β-1及m，其中“**”表示乘方;parms語(yǔ)句設定weibull 參數的初始值，a=3，b=0.05，m=1;bounds語(yǔ)句表Weibull參數a的條件是大于或等于0;run語(yǔ)句表示程序結束。編輯完畢后，點(diǎn)擊Submit圖標，提交編輯窗口中的程序或用菜單命令Run→Submit。
2.2 計算結果
點(diǎn)擊最大化按鈕，全屏顯示Output輸出記錄窗口，如圖2，在此圖中顯示和記錄了SAS運行后的計算結果。
從Output結果輸出窗口中可以看出，經(jīng)過(guò)5次迭代達到收斂標準，可以得到最優(yōu)化解。在0.01 mol·L-1 HCl介質(zhì)的參數為a=0.7895，b=0.0274(β=36.4564)，m=1.2424;通過(guò)相似的操作可以求得藥物在0.10 mol·L-1 HCl的條件下，溶出度分布參數的最優(yōu)化解：a=0.9028，b=0.0418(β=23.9234)，m=0.9109。
2.3 數據分析
SAS軟件計算結果除三個(gè)參數的求算外還有非線(xiàn)性最小二乘法的統計總結，用于對模型的顯著(zhù)性檢驗和判斷。在0.01 mol·L-1 HCl介質(zhì)中，模型建立的決定系數R squared=1-Residual SS/Corrected SS=0.9999，說(shuō)明建立的模型擬合優(yōu)度令人滿(mǎn)意。為求得特征參數Td、T50，將上述結果代入Weibull公式計算可得，筆者又編輯一個(gè)SAS程序，如圖3，能快速求得特征參數Td=18.8750 min，將f值換成0.5即得T50=14.2582 min。在0.10 mol·L-1 HCl介質(zhì)中，用同樣的方法求得模型建立的決定系數R2=0.9949，Td=33.5268 min，T50=22.7276 min，所得結果與文獻[2，3，6]的結果非常接近。
3 討論
藥物溶出度是在規定溶劑中與一定條件下，從片劑或膠囊劑等固體制劑中溶出的速度和程度。對某些藥品尤其是一些水溶性差的藥物、緩釋制劑，體外溶出度在某種程度上與體內生物利用度呈現一定的相關(guān)性，因此可以用體外溶出度試驗估計其在體內藥物動(dòng)力學(xué)和藥物生物利用度的特性[8]。Weibull分布函數是處理藥物制劑體外溶出度數據最常用的一種方法。為獲得準確、可靠的藥物制劑溶出參數，除試驗條件正確、可靠以外，正確理解Weibull分布參數的意義，快速、準確計算Weibull分布參數和藥物溶出度的特征參數也是十分重要的。Weibull分布的函數方程為f(t)=1-e-(t-α)**m/β，包含3個(gè)未知參數：α：位置參數，m：形狀參數，β：尺度參數[7]。 通過(guò)建立的Weibull模型可以求得特征參數Td(藥物溶出63.2%所需的時(shí)間)，有時(shí)也會(huì )計算T50(藥物溶出50%所需的時(shí)間)等。在一些文獻[2～4，7]中提到位置參數a的選取是一個(gè)復雜的問(wèn)題，給參數的計算帶來(lái)一定的困難。本文介紹的方法通過(guò)編寫(xiě)程序，調用非線(xiàn)性回歸過(guò)程Marquardt法進(jìn)行迭代運算，使用bounds限定語(yǔ)句表Weibull分布中位置參數a的條件是大于或等于0，可以一次性求得Weibull分布的3個(gè)未知參數和模型的方差分析。此外，可以利用 Weibull分布參數的計算結果，編寫(xiě)SAS程序快速計算特征參數Td、T50的值。本文編寫(xiě)的程序能以模板形式保存，在進(jìn)行類(lèi)似的運算時(shí)只需調出程序，更改數據步里的相應試驗數據即可求解Weibull分布參數和藥物溶出度的特征參數。
綜上所述，本文介紹的SAS系統求解藥物溶出度Weibull分布參數和Td、T50等值的方法，編程語(yǔ)言近似于自然語(yǔ)言，簡(jiǎn)單易學(xué)，使用者可以將自己的試驗數據替換程序中的數據即可進(jìn)行計算。本方法是建立在數據統計分析的基礎上進(jìn)行數據處理，過(guò)程簡(jiǎn)單、快速、精確度高，是求解藥物溶出度Weibull分布參數的簡(jiǎn)便、實(shí)用方法，適用于藥學(xué)工作者對藥物溶出度Weibull分布的快速計算。
【參考文獻】
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