探索骨關(guān)節結核的藥物治療及其進(jìn)展

摘要：骨關(guān)節結核（osteoarticular tuberculosis）是一種特異性慢性炎性病變，絕大多數是繼發(fā)結核。結核桿菌通過(guò)血行或淋巴系統傳播至骨關(guān)節，該病好發(fā)于血供豐富和負重大的骨質(zhì)或活動(dòng)較多的關(guān)節滑膜，常發(fā)病于體質(zhì)虛弱及免疫低下者，其中脊柱結核發(fā)病率最高，其次為關(guān)節結核［1］。目前骨關(guān)節結核治療是包括抗結核藥物化療、營(yíng)養支持、局部制動(dòng)、局部注射、病灶清除術(shù)等的綜合治療方法，但是抗結核藥物始終是骨關(guān)節結核最基本的治療手段和中心環(huán)節［2］�，F回顧近年來(lái)骨關(guān)節結核藥物治療及其進(jìn)展的相關(guān)文獻，并做一簡(jiǎn)要綜述。

關(guān)鍵詞: 骨關(guān)節結核 藥物治療及其進(jìn)展

1 抗結核藥物的應用原則
1978年柳州全國結核病會(huì )議根據化療的進(jìn)展，確定了“早期、規律、全程、適量、聯(lián)用”的原則。骨關(guān)節結核的化療同樣遵循這一原則［3］：（1）早期——要求早期發(fā)現，早期治療。一旦確診，不論初期或復治病人，要及早抓緊治療。（2）規律——按規定的方案在規定的時(shí)間內，堅持規律用藥是化療成功的關(guān)鍵。要遵守化療方案中規定的藥物劑量、給藥途徑及用藥時(shí)間與間隔，避免遺漏或中斷用藥。（3）全程——保證完成方案所規定的療程是確保療效的前提。不得提早停止治療，否則會(huì )增加治療的失敗率和復發(fā)率。（4）適量——指每種抗結核藥物發(fā)揮最佳效果，又不發(fā)生或少發(fā)生不良反應的劑量。劑量過(guò)小，不能抑制結核桿菌的繁殖，易產(chǎn)生耐藥性，影響療效；劑量過(guò)大則易產(chǎn)生不良反應。（5）聯(lián)用——聯(lián)合用藥是化療的主要原則。采用2種或2種以上藥物同時(shí)應用，可增加藥物的協(xié)同作用，以增強療效，并可減少繼發(fā)性耐藥菌的發(fā)生。Ariel PM等［4］報道聯(lián)合用藥出現耐藥幾率將由單用一種抗結核藥物的13%降至1%～2%。朱莉貞［5］強調正確服用抗結核藥物是確�；�療效果的重要環(huán)節，抗結核藥物的正確用法是一日量一次空腹頓服。
　　2 骨關(guān)節結核化療方案
目前骨關(guān)節結核化療方案按療程長(cháng)短可以分為標準化療、短程化療及超短程化療等，但是關(guān)于其療程長(cháng)短尚沒(méi)有統一的界定。在臨床上無(wú)論采用何種化療方案，治療中都需要嚴密監視藥物的毒副作用，并及時(shí)處理。
　　2.1 標準治療方案［2］
　　
　　抗結核藥物問(wèn)世后，經(jīng)過(guò)多年臨床應用及療效觀(guān)察研究，逐漸形成了骨關(guān)節結核的標準化療方案（standard chemotherapy，SC）。即異煙肼（INH，H）300 mg＋利福平（RFP，R）450 mg＋乙胺丁醇（EMB，E）750 mg＋鏈霉素（SM，S）750 mg聯(lián)合應用，強化治療3個(gè)月后停用SM；繼續用INH＋RFP＋EMB 9～15個(gè)月（3SHRE/9～15HRE），總療程12～18個(gè)月。標準治療方案主要應用于以下情況：（1）對INH、RFP等一線(xiàn)藥物敏感；（2）部分復發(fā)、不愈、復治和手術(shù)失敗的病例；（3）因病變廣泛，死骨、竇道無(wú)法徹底清除的病例。
　　2.2 短程化療方案［6，7］
　　
　　近年來(lái)，隨著(zhù)新的殺菌和抑菌類(lèi)抗結核藥物的發(fā)現和應用，出現了使骨關(guān)節結核的化療療程縮短至8～12月的短程化療方案（short course chemotherapy，SCC），其整個(gè)治療過(guò)程分為強化期和鞏固期，強化期為療程的前2～3個(gè)月，建議用3～4種藥物，鞏固期為療程的后4～6個(gè)月，建議用2～3種藥物。推薦的化療方案為2HRZ/6HR，而在原發(fā)耐藥率較高的地區推薦采用2HRZS/6HR（Z為吡嗪酰胺）。
　　2.3 超短程化療方案
　　
　　最近有作者報道有總療程6個(gè)月以下的超短程化療（ultrashort course chemotherapy，UCC）。Zulia Wang等［8］報道了1998～2003年76例脊柱結核，均行化療聯(lián)合病椎部分切除并植骨內固定，其化療方案包括超短程化療、短程化療和標準化療：28例采用超短程化療方案為2SHRZ/2.5H2R2Z2；23例采用短程化療，方案為3SHRZ/5H2R2Z2；25例為標準化療，方案為3SHRZ/9H2R2Z2（H2R2Z2表示H、R、Z每周2次用藥，劑量同前，前面數字為使用月份數）。三組病人平均隨訪(fǎng)42.3月、46.5月和55.4月，三組化療療效無(wú)明顯差異，無(wú)一例復發(fā)，但出現藥物不良反應超短程化療中5例（18%），短程化療15例（65%），標準化療19例（76%）。超短程化療雖然有較低的藥物不良反應發(fā)生率，但是應該持謹慎態(tài)度，否則將會(huì )導致病灶復發(fā)及耐藥菌株的產(chǎn)生，須嚴格把握指征和密切隨訪(fǎng)有無(wú)復發(fā)征象等。
　　2.4 耐多藥骨關(guān)節結核的治療
　　
　　耐多藥骨關(guān)節結核（Multidrug?resistant osteoarticular tuberculosis，MDR?OTB）指至少對異煙肼和利福平耐藥的結核。WHO估計2005 年全球發(fā)生耐多藥結核45 000例，更嚴重的是其在一些國家成流行趨勢［9］。A. Umubyeyi［10］報道了盧旺達69例耐多藥結核對二線(xiàn)抗結核藥物的耐藥率，氧氟沙星為4.3%，克拉霉素、卡拉霉素、對氨基水楊酸等為1.4%。耐藥骨關(guān)節結核尚無(wú)統一固定的化療方案，應充分考慮患者的特殊性，制定個(gè)體化的化療方案。治療上可借鑒耐藥肺結核的治療經(jīng)驗，同時(shí)兼顧骨關(guān)節結核的病變特點(diǎn)。Ariel PM等［4］建議：（1）一線(xiàn)用藥時(shí)間達到或超過(guò)4～5個(gè)月而仍未控制病情者，應從二線(xiàn)抗結核藥物或其它有抗結核作用的抗生素中選擇用藥；（2）仍然堅持聯(lián)合用藥的原則，至少包括3種敏感藥或未曾使用過(guò)的藥物，強化期最好由5種以上藥物組成，鞏固期至少有3種藥物；（3）強化期需延長(cháng)到4～6個(gè)月，療程延長(cháng)到18個(gè)月以上；（4）此外對可疑耐藥者，術(shù)前或術(shù)中取標本進(jìn)行結核桿菌培養和藥敏試驗，有條件者可做耐藥基因檢測，以便調整化療方案。
　　3 抗骨關(guān)節結核藥物的研制進(jìn)展
　　
　　近年來(lái)骨關(guān)節結核發(fā)病率呈急劇上升趨勢，尤其是耐多藥結核及結核桿菌與艾滋病毒雙重感染病例的增多，給骨關(guān)節結核的控制增加了難度，耐藥菌株使得多種抗結核藥物變得無(wú)效，而目前可供選擇的高效抗結核新藥又較少，因此，研究和開(kāi)發(fā)抗骨關(guān)節結核新藥和新劑型對預防耐藥菌株的產(chǎn)生和治療耐藥結核都有極為重要的意義［10］。
　3.1 目前在臨床上研究開(kāi)發(fā)應用的幾類(lèi)新型抗骨關(guān)節結核藥物
　　3.1.1 大環(huán)內酯類(lèi)抗生素
　　近年來(lái)發(fā)現，許多難治性骨關(guān)節結核系感染細胞壁缺損的L型結核菌所致［11］。異煙肼等藥物主要作用于細菌的細胞壁，故不易奏效。此時(shí)如應用抑制細菌蛋白合成

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