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抗甲狀腺藥物不良反應
甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)是一個(gè)古老的疾病，人們對甲亢的危害有一個(gè)漸進(jìn)式的認識過(guò)程。自 1883 年 Wamer 發(fā)現 Graves 病累及患者的眼部，在其后的近 100 年中，學(xué)者們逐步發(fā)現 Graves 病對精神神經(jīng)系統、心血管系統、皮膚、血液系統、肝臟均有嚴重傷害。這些認識促使學(xué)者們不斷探索更好更安全的治療方法。下面是yjbys小編為大家帶來(lái)的抗甲狀腺藥物不良反應，歡迎閱讀。
眾所周知，甲亢的治療主要有 3 種方法，即手術(shù)治療、核素治療和藥物治療。1908 年文獻中提到了手術(shù)治療 Graves 病可能引起甲狀腺危象從而導致死亡。1957 和 1967 年分別有文獻報道甲亢患者采用放射碘治療后，可能出現血液系統和骨髓系統損傷。這些都使得臨床醫生警惕手術(shù)和核素治療的不良反應，并加以防范。
抗甲狀腺藥物(ATD)已經(jīng)經(jīng)歷了 60 年的歷程，目前仍然是治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥，尤其是治療 Graves 病的主要手段。ATD 治療由于其療程長(cháng)，不良反應多而備受學(xué)者們關(guān)注。在 20 世紀 40~70 年代間，學(xué)者們發(fā)現了甲巰咪唑類(lèi)和硫脲類(lèi)藥物均可能引起白細胞減少或粒細胞缺乏、肝功能損傷、血管炎和致畸等不良反應 / 事件。與此同時(shí)，為更好地指導臨床用藥選擇，學(xué)者們進(jìn)行了系列的研究比較兩個(gè)藥物在安全性上的區別。
ATD 常用藥物為丙基硫氧嘧啶(PTU)和甲巰咪唑(MMI)�？偟膩�(lái)說(shuō)，ATD 治療是安全有效的，但其臨床不良反應亦較常見(jiàn)，一般程度較輕，如能及時(shí)停用 ATD 則能夠自行恢復。但 ATD 治療中亦可出現少見(jiàn)、嚴重的副作用，可能存在潛在致命的危險，故需引起臨床醫生的重視。近年來(lái)一些報道和綜述研究對有關(guān) ATD 的副作用有了更新的闡述，使我們對于 ATD 的不良反應有了新的認識，從而更好地指導我們的臨床實(shí)踐。
一、肝臟的毒性作用
ATD 引起的肝損害并不少見(jiàn)，但一般程度較輕，停用 ATD 后多能自行恢復。MMI 引起的肝損害多與藥物劑量相關(guān)，而 PTU 則與劑量無(wú)明顯相關(guān)關(guān)系肝損害可發(fā)生在服藥的任何階段，多見(jiàn)于用藥后 3 個(gè)月內，最早可在服藥 1 天內發(fā)生，最長(cháng)者在 1 年后發(fā)生�？砂l(fā)生于任何年齡段，女性多見(jiàn)。
ATD 引起致命性肝損傷或肝衰竭極少見(jiàn)，但確實(shí)在治療中具有潛在致命性的嚴重不良反應，其肝毒性發(fā)生率顯著(zhù)高于 MMI。PTU 誘發(fā)的肝炎或肝衰竭沒(méi)有劑量依賴(lài)關(guān)系，平均劑量為 426 mg/d，平均治療時(shí)間為 3.6 個(gè)月。其病因尚不清楚，可能與機體的異質(zhì)性反應有關(guān)。目前認為，藥物在肝臟進(jìn)行生物轉換的過(guò)程中形成代謝活性物質(zhì)，并同各種肝臟蛋白質(zhì)結合，然后與半抗原修飾的蛋白發(fā)生免疫反應，造成肝臟損害。在 PTU 引起的肝炎，有證據證實(shí)免疫異常的存在，主要通過(guò)淋巴細胞對 PTU 的敏感性，亦可有自身抗體包括抗核抗體(ANA)陽(yáng)性以及抗平滑肌抗體和抗線(xiàn)粒體抗體陽(yáng)性。免疫反應的另一個(gè)特性是再次接觸同一藥物時(shí)會(huì )復發(fā)，而且發(fā)展更為快速。目前尚不知道肝臟靶抗原蛋白的性質(zhì)以及發(fā)生肝炎的危險因素，但是，較為明確的是肝臟損害是繼發(fā)性損傷，易感因素也不明確，可能像其他藥物一樣，藥物代謝的基因變異及免疫反應起關(guān)鍵作用，但由于抗甲狀腺藥物引起的肝臟損害極少見(jiàn)，還沒(méi)有相關(guān)數據。臨床上，患者表現有肝炎的癥狀和體征：周身不適、厭食、右上腹痛和黃疸，一些患者還有皮疹、發(fā)熱和粒細胞缺乏癥或者粒細胞減少癥。實(shí)驗室檢查和肝細胞損傷相一致，轉氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶顯著(zhù)增高。肝臟活檢顯示肝細胞損傷，散在的或大片的壞死。有些病例伴有膽汁淤積和膽小管內阻塞。動(dòng)物實(shí)驗發(fā)現，PTU 抑制鼠肝細胞色素 P450 的生成，可能形成 PTU 活性代謝產(chǎn)物與內質(zhì)網(wǎng)的大分子相互作用，引起肝細胞壞死。但目前尚未確定 PTU 或他巴唑的直接肝毒性的代謝產(chǎn)物。
他巴唑與 PTU 引起的潛在的致命性肝細胞損害顯著(zhù)不同，他巴唑通常造成膽汁淤積性肝病，到目前為止還沒(méi)有致命性肝炎、肝衰竭的文獻報道。
藥物性肝損害的診斷通常采用排除法，用藥與肝損害的時(shí)序性進(jìn)行診斷。亞臨床肝損害時(shí)患者多無(wú)相應癥狀，僅有肝功能輕度異常，持續時(shí)間較短，一般不需停藥，可減少劑量繼續治療，或加用保肝治療，但要密切觀(guān)察肝功能情況。如果肝損害顯著(zhù)，則立即停藥。停藥后多數患者肝功能可以恢復。顯著(zhù)肝損害發(fā)生率低，約為 0.5%~l%，患者常有相應癥狀，如厭食、惡心、嘔吐、右上腹痛伴黃疸等，實(shí)驗室檢查肝功能持續明顯異常，多為進(jìn)行性加重，需要立即停藥并保肝治療。少數患者可能由于停藥太晚或肝損害過(guò)重，停藥后病情仍持續進(jìn)展，最終死于肝衰竭。
二、對血液系統的毒性作用
ATD 可以導致對血液系統的損傷和毒性作用，包括白細胞減少、貧血、血小板減少，嚴重時(shí)出現粒細胞缺乏甚至骨髓嚴重抑制，從而導致再生障礙性貧血，危及生命。其機制尚未完全明確，目前認為主要與藥物對骨髓的毒性作用和免疫機制有關(guān)。引起藥物免疫性副作用的原因不甚清楚，可能與 Graves 病患者本身內在的免疫缺陷有關(guān)。其次，ATD 及其代謝產(chǎn)物可作為半抗原，誘發(fā)機體產(chǎn)生自身抗體。實(shí)際上，出現 ATD 免疫性副作用的患者體內可檢出胰島素抗體、抗中性粒細胞抗體、抗粒細胞祖細胞抗體及抗胰高糖索抗體等。另外，PTU 的代謝產(chǎn)物可競爭 ATP 而抑制 DNA 合成。這種代謝產(chǎn)物一旦整合入 DNA 分子，則可引起免疫調節功能異常，產(chǎn)生免疫副作用。個(gè)體藥物代謝酶的遺傳缺陷可能是部分患者易發(fā)免疫性副作用的原因。
粒細胞缺乏(外周血中性粒細胞絕對計數 <0.5×109/L)發(fā)生率約為 0.3%~0.6%，通常發(fā)生在 ATD 最初大劑量治療的 2~3 個(gè)月內或再次用藥的 1~2 個(gè)月內，但也可發(fā)生在服藥的任何時(shí)間。有人提倡定期監測白細胞，若白細胞少于 2.5×109/L，中性粒細胞少于 1.0x 109/L 應考慮停藥，如果中性粒細胞在 1.0~1.5×109/L 之間，則需要非常嚴密的觀(guān)察。此外，需提醒患者在用藥過(guò)程中如果出現咽痛、發(fā)熱、全身不適等癥狀應迅速到醫院檢查。值得注意的是，有些患者初次使用 ATD 沒(méi)有影響白細胞數量，但甲亢復發(fā)再次用藥時(shí)，可以出現粒細胞缺乏。一旦發(fā)生粒細胞缺乏應立即停用抗甲狀腺藥物，并禁止使用其他抗甲狀腺藥物，采取消毒隔離措施，使用廣譜抗生素。與此同時(shí)，需要給予糖皮質(zhì)激素治療，這對大部分患者有明確療效。必要時(shí)，可皮下注射重組人粒細胞集落刺激因子(rhG—cSF)或重組人粒細胞 - 巨噬細胞集落刺激因子(rhGMcsF)，劑量 2~10ug·kg-1·d-1，白細胞恢復正常后即停用。后一治療措施可以單獨或者與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用。
值得注意的事，有些 ATD 誘發(fā)的粒細胞缺乏者可能并非緣于自身免疫，而與 ATD 的毒性有關(guān)，屬于劑量依賴(lài)性的不良反應，患者出現骨髓抑制現象，這部分患者對糖皮質(zhì)激素和集落刺激因子治療的反應較慢，往往需要更長(cháng)的時(shí)間才可以將白細胞升到正常水平。
MMI 和 PTU 治療 Graves 病的對照研究中，PTU 發(fā)生的白細胞減少事件顯著(zhù)高于 MMI。有報道指出，MMI 的副作用與劑量有關(guān)，而 PTU 則沒(méi)有明顯的劑量相關(guān)性。
三、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性肺小血管炎
PTU 可誘導產(chǎn)生 ANCA，多數患者無(wú)臨床表現，僅部分呈 ANCA 相關(guān)性小血管炎，有多系統受累表現，如發(fā)熱、肌肉關(guān)節疼痛及肺和腎損害，多見(jiàn)于中青年女性。大部分患者經(jīng)停用抗甲狀腺藥物及使用激素和免疫抑制劑治療后癥狀很快緩解，預后良好。極少數患者可發(fā)展為腎功能衰竭。故使用 PTU 前，應檢查尿常規，有條件者可常規檢查 ANCA 抗體。
國外報道初發(fā)未治療甲亢患者 ANCA 陽(yáng)性率較低，服用 PTU 治療過(guò)程中 25% 出現 ANCA 陽(yáng)性。國內郭曉惠等報道 66 例服 PTU 中 ANCA 陽(yáng)性為 14 例(22.6%)，服他巴唑組 77 例無(wú)一例 ANCA 陽(yáng)性。小血管炎主要以腎臟受累多見(jiàn)(新月體性腎炎)，導致嚴重蛋白尿和進(jìn)行性腎功能損害。其他表現有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節肌肉疼痛、貧血、咳嗽、痰中帶血或咯血，呼吸衰竭。觀(guān)察到的病例中血管炎發(fā)生于服藥各個(gè)時(shí)期，且非劑量依賴(lài)性。目前認為，PTU 引起的 ANCA 相關(guān)小血管炎是多克隆免疫反應引起的自身免疫性疾病。目前已知的 PTU-ANCA 的靶抗原包括：髓過(guò)氧化物酶(肝 O)、蛋白酶 3(PR3)、乳鐵蛋白(LF)、人彈力蛋白酶(HLE)、殺菌 / 通透性增高蛋白(BPI)。在 ANCA 相關(guān)性血管炎中，中性粒細胞可介導血管內皮細胞損傷。其一為 ANCA 可激活中性粒細胞，使其釋放細胞質(zhì)中的蛋白酶造成內皮損傷，另可介導自由基產(chǎn)生而損傷血管內皮。再者中性粒細胞胞漿中蛋白酶均具有直接的細胞毒性作用，可誘使多種細胞損傷、壞死或凋亡。
藥物引起小血管炎的臨床診斷：(1)非特異癥狀：發(fā)熱、乏力及體重下降等;(2)關(guān)節痛、肌肉痛;(3)皮膚損害：皮疹、皮膚潰瘍;(4)五官損害：口腔潰瘍、鞏膜炎、耳鳴耳聾、鼻炎;(5)單神經(jīng)炎。當應用抗甲狀腺藥物(PTU/MMI)后新出現以上臨床表現 5 條中的任意 3 條;或僅累及肺臟表現為咯血、呼吸衰竭;或僅累及腎臟表現為血尿、蛋白尿及腎功能受損，即診斷患者出現 ANcA 相關(guān)小血管炎的臨床表現。
四、低血糖癥
ATD 可引起低血糖癥，又稱(chēng)胰島素自身免疫綜合征(IAs)。本病由日本學(xué)者 Harital 在 1970 年首次報道。其臨床特征為自發(fā)性低血糖、高水平胰島素和高滴度的胰島素自身抗體(IAA)。多見(jiàn)于使用 MMI 者。其發(fā)生機制目前認為與遺傳免疫缺陷有關(guān)。
有研究發(fā)現 13 例甲亢應用 MMl 后發(fā)生 IAs 的患者有一個(gè)特殊的等位基因 HLA—BW62/Cw4/DR4。MMI 的化學(xué)結構含有 SH 基，可與胰島素的 S—S 鍵結合，改變其空問(wèn)結構，觸發(fā)自身免疫反應，產(chǎn)生大量 IAA。血中大量 IAA 與胰島素結合后，通過(guò)某種機制又重新解離，與抗體結合的胰島素大量釋放導致低血糖的發(fā)生。在 IAS 發(fā)生后，停用 MMI 后數月內該綜合征消失，必要時(shí)可加用糖皮質(zhì)激素。
五、肌肉損傷
有報道患者使用 ATD 治療期間漸次出現不同程度的肌肉、關(guān)節疼痛及肌酸磷酸激酶(cPK)增高，重者可出現肌肉痙攣抽搐，多見(jiàn)于使用 PTu 患者。肌痛多見(jiàn)于四肢肌群，血清 cPK 增高，多數為正常值 2 倍左右。予葡萄糖酸鈣靜脈注射或用鎮痛消炎藥對癥治療多不能奏效。其機制尚不明，可能與 ATD 抑制甲狀腺激素合成，甲狀腺激素水平下降過(guò)快有關(guān)。雖 FT3、FT4 正常，但肌肉組織中甲狀腺激素的急劇減少可引起骨骼肌中 cPK 逸出，同時(shí)可伴有肌肉疼痛或痙攣。另外，藥物對肌肉的直接作用或免疫抑制作用可能是參與肌肉損傷的因素。
發(fā)生肌肉損傷者可予 ATD 減量，并加用甲狀腺素制劑，并輔以果糖、肌苷、三磷酸腺苷及輔酶 A 等治療，癥狀可逐漸緩解并消失，CPK 可恢復正常。
六、經(jīng)典的變態(tài)反應性副作用
ATD 引起變態(tài)反應性副作用可表現為皮膚瘙癢、蕁麻疹、過(guò)敏性紅斑、藥物熱、急性壞死性牙齦炎等，嚴重者可引起肺血管炎、剝脫性皮炎，與藥物免疫性副作用有關(guān)。
七、消化道反應
患者使用 ATD 后部分可出現胃腸不適、輕度腹痛，極少數出現口腔異味、味覺(jué)減退等現象。
八、其他不良作用
ATD 其他少見(jiàn)的副作用有脫發(fā)、先天性表皮發(fā)育不良、甲狀腺腫大、皮膚不良反應、高丙種球蛋白血癥、動(dòng)脈周?chē)�、腎炎、肌炎和空洞性肺浸潤等，極少部分患者可出現低凝血酶原血癥或多動(dòng)脈炎等。
九、PTU 與 MMI 不良反應的區別
一直以來(lái)，人們一直在研究 PTU 和 MMI 所致不良反應的異同，晚近的資料對這兩個(gè)藥物的安全性的比較有了一些較為明確和公認的結論。首先，MMI 的不良反應顯著(zhù)低于 PTU，而且，前者的不良反應大多具有劑量依賴(lài)性的特征，而 PTU 的不良反應與藥物的劑量無(wú)顯著(zhù)相關(guān)。Cooper 于 1999 年發(fā)表的研究結果表明，Graves 病患者采用 PTU 治療不良事件發(fā)生率顯著(zhù)高與 MMI(PTU300mg：51.9%;MMI 15 mg：13.9%;MMl30 mg：30.0%)。
20 世紀 80 年代，針對這兩個(gè)藥物的肝毒性的比較開(kāi)展了大量研究，均表明刑的肝毒性發(fā)生率顯著(zhù)高于 MMI。20lO 年美國食品藥品監督管理局(FDA)基于 1969 年至 2009 年間報告的重度肝損害病例數，得出以下結論：“與 MMI 相比，PTU 肝毒性更強。醫務(wù)人員應該對新確診的患者謹慎選擇初始治療藥物，如選擇 PTU 進(jìn)行治療，應密切觀(guān)察患者肝損害的癥狀和體征，尤其是在用藥的前 6 個(gè)月。”并對 PTU 肝損害增加了黑框警告：“成人或兒科患者應用 PTU 可能增加嚴重肝損害風(fēng)險，包括導致急性肝功能衰竭甚至死亡。”鑒于此，目前規定，患者應盡量首選 MMI，兒童、青少年患者尤然。至此，兩種藥物在肝毒性損害方面的比較塵埃落定。
2007 年，日本學(xué)者 Nakarnura 發(fā)表其研究數據，證實(shí) PTU 發(fā)生的白細胞減少事件顯著(zhù)高于 MMI。1984 年的一篇綜述回顧了既往抗甲狀腺藥物治療過(guò)程中報告的血管炎和狼瘡樣綜合征，發(fā)現 PTU 相關(guān)的發(fā)生率高于 MMI。而且，如前所述，PTU 的 ANcA 陽(yáng)性發(fā)生率顯著(zhù)高于 MMI 這一觀(guān)點(diǎn)經(jīng) 2004 年北大醫院高瑩副教授的文章在中國人中亦得到證實(shí)。針對皮膚不良反應的比較，研究發(fā)現 PTU 300 mg 發(fā)生的斑疹 / 蕁麻疹事件與 MMI30 mg 組相似，但是顯著(zhù)高于 MMI 15 mg，這主要歸因于 MMI 的不良反應為劑量相關(guān)。
十、ATD 與妊娠、哺乳
MMI 不與血漿蛋白結合，屬脂溶性藥物，可以自由通過(guò)胎盤(pán)與乳房上皮細胞進(jìn)入乳汁中。相反，PTU 與血漿蛋白結合率高，且在生理 PH 下可以離子化，一般不通過(guò)胎盤(pán)與乳房上皮細胞進(jìn)入乳汁，這些特性決定了 PTU 可以在孕婦和哺乳的女性中使用。
有研究報道，妊娠期使用 MMI 可能導致兒童智力功能減退，另外，MMI 還與可能發(fā)生的皮膚發(fā)育不全、食管或肛門(mén)閉鎖和鼻后孔閉鎖相關(guān)。但是，這些副作用發(fā)生率極低。因此，MMI 并非孕婦所絕對禁忌，可以作為治療妊娠合并 Graves 病的二線(xiàn)用藥。此外，也有關(guān)于 PTU 引起肛門(mén)閉鎖的個(gè)案報道。
因而我們推薦，妊娠患者使用 ATD 以 PTU 為首選，次選 MMI。一般而言，PTU 在 150mg/d 以下對胎兒比較安全，劑量在 200 mg 以上則有可能導致胎兒甲減與甲狀腺腫大。
MMI 的乳汁排泌量是 PTU 的 4~7 倍，所以，哺乳期治療甲亢，PTU 應當作為首選，并需監測嬰兒的甲狀腺功能。
最新亦有文獻報道認為，使用 20 mg/d 以下劑量的 MMI 不會(huì )影響嬰兒的甲狀腺功能，故哺乳期使用 MMI 也是安全的，但同樣需定期監測嬰兒的甲狀腺功能。
十一、ATD 在兒童中的使用
長(cháng)期以來(lái)，ATD 一直是兒童期甲亢的一線(xiàn)用藥，甚至很多兒童長(cháng)期接受 ATD 治療。兒童使用 ATD 治療甲亢的療程需要更長(cháng)，停藥后的復發(fā)率高于成人。實(shí)踐證實(shí)，MMI 在兒童中的使用較 PTU 更為安全，故兒童 Graves 病的治療宜首選 MMI。
在 ATD 治療兒童甲亢的臨床過(guò)程中，由 PTU 引起的不良事件包括皮疹、白細胞減少、關(guān)節炎、脈管炎、肝損傷以及死亡等發(fā)生率顯著(zhù)高于 MMI，且 PTU 的肝毒性更強，甚至引起嚴重的中毒性肝炎與肝衰竭，且與劑量無(wú)關(guān)。此外，有三例報道兒童由于服用 PTU 而引起脈管炎并導致腎衰竭。而 MMI 引起的不良反應則要少得多，且程度較輕，一般與劑量相關(guān)，未有肝衰竭的報道。
因此，目前認為，PTU 不應作為兒童甲亢的一線(xiàn)用藥，除非某些特殊情況，如 MMI 過(guò)敏、患者手術(shù)前準備或甲亢妊娠期可以使用 PTU。目前正在使用 PTU 的患兒應當建議停止使用，以防發(fā)生藥物性肝衰竭。如果患者使用 MMI 有毒性反應，且無(wú)手術(shù)及碘治療適應癥，而藥物治療為必須時(shí)，則可以考慮短期應用 PTU。但這種情況下，必須事先告知患兒及其家長(cháng)使用 PTU 可能存在肝功能損傷甚至肝衰竭的風(fēng)險。如果患兒在應用 PTU 過(guò)程中出現疲乏、惡心、頭暈、發(fā)燒等現象，應立即停止使用 PTU，并檢查血細胞計數，肝功能等。
鑒于目前國內尚無(wú)關(guān)于兒童使用 PTU 發(fā)生肝功能衰竭的報道，加之大部分中國醫生習慣于使用這類(lèi)藥物，故一些專(zhuān)家依然提倡兒童甲亢患者首選 PTU。但是，我國沒(méi)有完善的藥物不良反應監測和報告體系，更缺乏系統的前瞻性研究，因此，我們認為，中國宜遵循國際指南原則，對兒童甲亢以 MMI 為首選
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