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腹膜的解剖及其生理功能
樹(shù)突狀細胞（DendriticCells，DC）是目前體內功能最強的專(zhuān)職抗原呈遞細胞，具有啟動(dòng)T細胞介導的免疫反應的功能。本文介紹DC在血液腫瘤中誘導的自身腫瘤殺傷活性、移植免疫、治療及預后等方面的研究。樹(shù)突狀細胞（DendriticCells,DC）是近年來(lái)倍受人們關(guān)注的專(zhuān)職抗原呈遞細胞（AntigenpresentingCells,APC），能攝取、加工及呈遞抗原，啟動(dòng)T細胞介導的免疫反應。DC于1973年首次由Steinman和Cohn發(fā)現。近年來(lái)關(guān)于DC分化、發(fā)育及抗腫瘤應用尤其受到人們的關(guān)注。本文對血液腫瘤DC的研究作一綜述。
1DC誘導的自身腫瘤殺傷活性
Choudhury等[1]報道，慢性髓系白血�。–ML）慢性期患者外周血單個(gè)核細胞與細胞因子-粒單核細胞集落刺激因子（CM-CSF）、白介素4（IL-4）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）在體外共同孵育后，產(chǎn)生了形態(tài)學(xué)、免疫表型具有DC特征的細胞，熒光原位雜交（FISH）表明這些細胞中t（9；22）的存在，說(shuō)明它們來(lái)自白血病細胞。特異的體外測定DC的功能證實(shí)這些細胞具有潛在刺激淋巴細胞增殖的作用。體外產(chǎn)生的白血病DC刺激自體T細胞產(chǎn)生了強烈的抗白血病細胞的細胞毒活性，但對主要組織相容性復合物（MajorhistocompatibilityComplex,MHC）匹配的正常異體骨髓細胞表現為低反應。用DC刺激的自體T細胞抗CML靶細胞的細胞毒活性，是體外單用IL-2培養擴增的自體T細胞作用的4～6倍。DC刺激的T細胞也抑制CML克隆前體的生長(cháng)。這些結果表明，體外細胞因子誘導CML細胞向DC分化，這些DC具有明顯的T細胞刺激功能。體外產(chǎn)生的DC通過(guò)對白血病特異性抗原的有效傳遞產(chǎn)生抗白血病作用。Robinson等[2]報道，急性白血�。ˋL）細胞在上述細胞因子的作用下亦能向DC分化。作者用21例AL患者的外周血單個(gè)核細胞與GM-CSF、TNF-α共同孵育，15例細胞成活，其中12例可觀(guān)察到符合DC典型的形態(tài)學(xué)特征。流式細胞分析顯示，這些細胞有DC特異性抗原CD1a、CD83的表達，成熟DC還有HLA-DR、CD40、CD80、CD86的表達。9/12例中混合淋巴細胞反應（MLR）測定，這些培養的細胞具有很強的抗原呈遞功能，經(jīng)FISH分析證實(shí)，一些AML的DC起源于5q-及ph 白血病細胞，另外2例髓系和淋巴系雙表型白血病CD19持續異常表達。AML惡性轉變發(fā)生在多能干細胞水平，但是體內隨后白血病細胞的分化被局限于某一細胞系、然而體外白血病克隆50%可自然向單核細胞、粒細胞成熟，另外在細胞因子的作用下可進(jìn)一步終末細胞分化。該研究證實(shí)了AL原始細胞衍生的DC是惡性起源的，表明一種惡性細胞向具有潛在抗原呈遞能力的細胞轉變，這類(lèi)細胞具有很強的呈遞腫瘤相關(guān)抗原的能力，因此可以用于誘導抗白血病免疫反應。需指出的是，DC的白血病起源由以下證據支持：①在培養的外周血單個(gè)核細胞中白血病原始細胞占90%～98%，細胞數量在整個(gè)培養階段維持穩定且具有恒定的高存活力；②在GM-CSF、TNF-α中培養后觀(guān)察到的DC占73%～92%，比在相同條件下正常祖細胞衍生的DC比例高；③AL單個(gè)核細胞生成的DC與正常DC前體行為不一致。體外來(lái)自12/15例AL所產(chǎn)生的潛在抗原呈遞DC，這一發(fā)現提出的兩大重要問(wèn)題有待于進(jìn)一步研究：①一種早期干細胞表型是這種現象的先決條件嗎？AL與其它白血病的進(jìn)一步研究，需要確定是否如此，以及該現象的真正頻率和生物學(xué)重要性；②這種體外成熟能允許假定的白血病相關(guān)抗原更有效地呈遞到有適當受體的細胞毒T細胞嗎？
Choudhury等[3]報道，AML包括一組血及骨髓中原始髓細胞克隆積累的疾病，惡性細胞表現為髓細胞分化的變異程度及與許多特征性的細胞遺傳異常和基因重排有關(guān)，特殊的細胞遺傳變化通常與特殊疾病表型和臨床后果有關(guān)。正常多能造血干細胞與白血病克隆共存于骨髓。成功的抗白血病治療后，骨髓正常造血干細胞的造血功能得以恢復，但大多數病例，緩解僅為暫時(shí)的。因此，對于大多數AML病人的治療上的挑戰就在于防止復發(fā)，以期達到長(cháng)期緩解。為此，Choudhury等[3]開(kāi)展了體外誘導AML細胞分化成DC的工作，并以此來(lái)刺激自體的抗白血病的T細胞反應。他們在體外用GM-CSF IL-4聯(lián)合TNF-α或CD40配體（CD40L）產(chǎn)生DC，對象19例不同染色體異常的AML病人，除1例外均產(chǎn)生了DC的形態(tài)學(xué)表型特征及T細胞刺激特性，這些細胞高表達MHC-Ⅰ類(lèi)、Ⅱ類(lèi)抗原及共刺激分子CD86和ICAM-1。有3例通過(guò)FISH分析染色體異常。自體淋巴細胞與AML衍生的DC共同培養能溶解自體白血病細胞，并注意到少許抗自體的正常細胞的細胞毒活性，這些正常細胞來(lái)自于病人緩解期。結果顯示有DC表型、功能的細胞能從多數人AML標本中獲得。如果已知AML的生物學(xué)異質(zhì)性，就不會(huì )奇怪實(shí)驗結果的變異及偶爾有AML細胞標本未顯示有向DC分化。進(jìn)一步研究這些細胞確�？蓻Q定靶抗原而進(jìn)行被觀(guān)察到的免疫活性。這些工作潛在治療上的應用是重要的，白血病DC可潛在地被用作體內細胞的白血病疫苗或體外產(chǎn)生抗白血病的T細胞而用于免疫治療。它們在免疫治療上的應用于這種通常致死性疾病可消除微小殘余疾病及將暫時(shí)的反應轉變成持久緩解。
據Cao等[4]報道，GM-CSF可誘導鼠紅白血病細胞（FBL-3）分化成類(lèi)單核細胞的細胞來(lái)刺激宿主對白血病的免疫反應，即經(jīng)GM-CSF處理后的FBL-3細胞，DC的特異性標志33D1及NLDC-145的表達陽(yáng)性率顯著(zhù)升高，同時(shí)MHC-Ⅱ類(lèi)分子，CD80、CD86的表達及血管細胞粘附分子1（VCAM-1）表達顯著(zhù)上調，通過(guò)電鏡觀(guān)察到DC典型的形態(tài)學(xué)。功能上，GM-CSF誘導的FBL-3細胞可明顯刺激初始異基因的和自體的T細胞的增殖，并誘導特異的細胞毒T細胞的產(chǎn)生�？傊�，這些結果對白血病的免疫治療有重要啟示。
2DC在移植免疫中的作用
Fujii等[5]提出，CD34 臍血細胞衍生的DC是可誘導抗腫瘤的細胞毒細胞，如細胞毒T細胞、NK細胞和單核細胞。用射線(xiàn)照射的MHC-Ⅰ類(lèi)抗原陽(yáng)性的K562細胞脈沖刺激的DC刺激臍血T細胞能選擇誘發(fā)清除K562mHC-Ⅰ類(lèi)抗原，CD8 或MHC-Ⅰ抗原T細胞的這種殺傷活性幾乎完全被抗體消除，而CD4 T細胞則不同。這表明CD34 臍血細胞衍生的腫瘤細胞脈沖的DC能誘導抗相應的腫瘤細胞的腫瘤特異性細胞毒T細胞，這些細胞毒T細胞是經(jīng)MHC-Ⅰ類(lèi)分子識別腫瘤細胞的CD8 T細胞。這個(gè)發(fā)現具有潛在的重要性，提示DC在臍血移植中及在臨床免疫治療的應用。
近來(lái)，臍血干細胞移植已被用于治療致死的先天性或惡性疾病，且取得顯著(zhù)成功[6，7]。積累的實(shí)驗及臨床依據業(yè)已證明該臨床措施的有效性。臍血移植無(wú)需嚴格的HLA相合，GVHD發(fā)生機會(huì )少，這可能歸因于新生免疫系統的獨特性，更能耐受異已抗原。許多研究提示體外各種不同的功能測定中臍血與成人血比較而言缺乏T淋巴細胞、B淋巴細胞、單
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