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他汀類(lèi)藥物與心肌缺血再灌注損傷
一些大的臨床試驗已證實(shí)他汀類(lèi)藥物可以降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率，而且對血脂正常的心血管病患的心臟也有保護作用，在冠心病的一級和二級預防中發(fā)揮著(zhù)非常重要的作用。隨著(zhù)更進(jìn)一步的研究發(fā)現，臨床獲益于其對內皮細胞功能、斑塊穩定性、炎癥反應以及血栓形成等的影響。近幾年來(lái)，隨著(zhù)冠狀動(dòng)脈溶栓術(shù)、冠狀動(dòng)脈旁路搭橋術(shù)(CABG)、冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)等技術(shù)在臨床上的廣泛應用，使心肌梗死的治療進(jìn)入了再灌注時(shí)期。然而再灌注對拯救心肌的同時(shí)，還可以引起心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia reperfusion injury)。該現象已越來(lái)越引起人們的重視，相應地探索防治再灌注損傷的藥物也成為研究的熱點(diǎn)。鑒于他汀類(lèi)藥物的多種治療機制，使其在心肌缺血再灌注損傷防治中的作用漸受關(guān)注。本文就此內容作如下綜述。
1 對內皮功能的影響
近十幾年來(lái)，心血管領(lǐng)域的最大進(jìn)展之一是證明了血管內皮在調節心臟循環(huán)功能中所起的重要作用，提示內皮功能異常與心肌缺血再灌注的發(fā)生發(fā)展有著(zhù)密切關(guān)系。造成內皮功能失調的主要因素為內皮細胞產(chǎn)生的內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)的穩定性下降。新近的一些實(shí)驗性的研究證明，他汀類(lèi)藥物能迅速(幾小時(shí)內)上調eNOS的活性，改善eNOS表達的穩定性，使內皮細胞產(chǎn)生的NO增多，并通過(guò)增加NO的生物利用度來(lái)改善內皮功能。NO在血管中以微量而持續的形式從內皮細胞中釋放，對維持心血管系統恒定的舒張狀態(tài)、調節冠狀動(dòng)脈基礎張力及維持心肌血流灌注等有重要的意義。同時(shí)，NO還是內源性黏附分子表達的抑制劑，從而也可以影響活化的中性粒細胞的滲出與黏附。因此，由eNOS催化的NO合成途徑是一條高度潛在的抗炎途徑。他汀類(lèi)藥物能上調eNOS的表達，可能是通過(guò)對Geranylgeranyl磷酸酶抑制的繼發(fā)作用。Geranylgeranyl磷酸酶允許另一個(gè)小型的G蛋白Rho結合到細胞膜上，后者激活后發(fā)出信號，使eNOS的mRNA的穩定性降低，導致eNOS的產(chǎn)生減少。Bulhak等[1]在大鼠缺血再灌注模型中證實(shí)單獨應用羅伐他汀能有效縮小心肌梗死的面積，當與 GGPP(geranylgeranyl pyrophosphate)合用時(shí)可抵消該保護作用。另外，Jones等[2]研究在缺血再灌注18 h前分別給予小鼠不同劑量的羅伐他汀，結果表面短期應用可以增加心肌eNOS mRNA的表達和NO的合成，并可縮小大約40%的心肌梗死面積。但羅伐他汀對eNOS缺失小鼠的心肌梗死面積卻沒(méi)有影響。Di Napoli等[3]在應用3周羅伐他汀預處理后建立的離體大鼠心肌缺血再灌注模型中，檢測冠脈流出液中肌酸磷酸激酶和亞硝酸鹽的含量及eNOS、誘導型 NOS(iNOS)的表達。結果同樣表明羅伐他汀可增加eNOS mRNA的表達及蛋白質(zhì)的含量而相應地減少iNOS mRNA的表達及蛋白質(zhì)的含量，明顯減輕心臟的損傷。當加用NOS抑制劑N?硝基?L?精氨酸(L?NAME)時(shí)則可降低對心臟的保護作用。Bulhak 等[4]還發(fā)現一定劑量的羅伐他汀可在不影響NOS表達的情況下，通過(guò)對NO活性的影響對豬的缺血再灌注心肌起到保護作用。隨著(zhù)更深入的研究，Wolfrum等[5]對大鼠在體心臟進(jìn)行缺血再灌注處理，發(fā)現辛伐他汀可通過(guò)增強心肌PI3?激酶/Akt途徑的活性和AktSer473、 eNOS Ser1177的磷酸化在eNOS活化的初期發(fā)揮作用，能較迅速地減輕缺血再灌注損傷。Di Napoli等[6]在離體大鼠心肌缺血再灌注模型中應用辛伐他汀進(jìn)行預處理，發(fā)現其可通過(guò)轉錄后機制誘導eNOS mRNA的表達、抑制iNOS在缺血后的過(guò)度表達并減少心肌細胞的凋亡對缺血再灌注心肌起保護作用。通過(guò)綜上多項研究表明，他汀類(lèi)藥物對NO、NOS系統的影響在其對心肌缺血再灌注損傷的保護作用中占據著(zhù)主要地位，其它保護作用主要也依賴(lài)于該作用的存在。
2 對中性粒細胞介導的心肌損傷的影響
中性粒細胞(PMNs)在心肌缺血再灌注后的炎癥反應中扮演著(zhù)重要的角色。隨著(zhù)再灌注進(jìn)行，大量活化的PMNs聚集在心肌微血管內并浸潤到心肌組織中，通過(guò)釋放炎性細胞因子、氧自由基等物質(zhì)引起心肌損傷。實(shí)驗證實(shí)去除PMNs和抑制PMNs的活性可縮小缺血再灌注模型的梗死面積。大量的研究也證明缺血再灌注損傷時(shí)，他汀類(lèi)藥物可通過(guò)減少細胞因子、趨化因子的釋放、細胞黏附分子的表達及PMNs的聚集發(fā)揮其抗炎作用[7]。Lefer等[8]通過(guò)研究辛伐他汀在PMNs灌注的大鼠缺血再灌注心臟損傷模型中的作用，發(fā)現辛伐他汀組的冠脈流量、左室發(fā)展壓(LVDP)、左室內壓最大升降速度率(±dp/dtmax)等均顯著(zhù)提高。進(jìn)一步研究發(fā)現辛伐他汀還可明顯減少黏附分子P?選擇素的表達和抑制CD18的上調，對其參與的再灌注炎癥反應的相關(guān)環(huán)節進(jìn)行干預，不同程度地減輕缺血再灌注對冠脈及心肌的損害。另有研究表明[9]，心肌缺血再灌注損傷后ICAM?1基因缺陷鼠心肌細胞的損傷程度和梗死面積顯著(zhù)小于野生鼠。應用ICAM?1單克隆抗體輸注可以減少再灌注后的心肌損傷和心肌梗死面積[10]，也間接證明黏附分子參與了再灌注時(shí)的損傷過(guò)程。國內陳莉等[11]在兔心肌缺血再灌注前短時(shí)間內一次性應用氟伐他汀，證實(shí)其保護作用機制與抑制ICAM?1的釋放及相應的炎癥反應有關(guān)。秦晉梅等[12]也得出同樣結論。另外Scalia等[13]發(fā)現短期內應用辛伐他汀并不能降低喂食高脂飼料的Apo E基因敲除小鼠的血高膽固醇水平，但能減輕白細胞的滾動(dòng)、黏附等從而減少缺血再灌注損傷引起的心肌細胞的壞死。Tiefenbacher等[14]研究報道，在大鼠缺血再灌注前20 min經(jīng)靜脈注入氟伐他汀可減少再灌注后期收縮期室壁增厚率的下降和心肌血流灌注的下降，同時(shí)還可減少心肌梗死的面積。此外，氟伐他汀還可明顯降低由 PMNs釋放的髓過(guò)氧化物酶(MPO)的活性并增加作為NO第二信使的cGMP的水平。而當氟伐他汀與NOS抑制劑L?MAME合用時(shí)，這些作用可以被完全取消。因此他們推測，氟伐他汀的保護作用至少部分與抑制PMNs的活化和滲出有關(guān)，從而可減輕炎癥反應和內皮細胞的損傷。
3 對前列腺素系統的影響
已知前列環(huán)素(PGI2)和血栓素(TXA2)是參與心肌缺血再灌注損傷的一對重要的化合物。TXA2參與心肌的損傷過(guò)程，而PGI2則對心肌缺血再灌注損傷有較好的保護作用。PGI2能降低血小板的聚集，增加冠脈血流量，改善心肌供氧。另外，PGI2還可以抑制PMNs的激活，減少氧自由基的生成[15]。有實(shí)驗證實(shí)，在心肌缺氧期間PGI2的產(chǎn)生明顯增多，但復氧后不再增加。另有研究表明[16]，PGE1能抑制PMNs的活性而增加超氧化物歧化酶的活性，減輕過(guò)氧化反應，保護內皮細胞的完整性，減少內皮素的生存，保持PGI2?TXA2的平衡。Birnbaum等[17]預先分別給予4組SD 大鼠阿托伐他汀、伐地考昔(選擇性環(huán)氧化酶?2抑制劑)、阿托伐他汀合用伐地考昔及生理鹽水，3 d后建立心肌缺血再灌注模型。研究發(fā)現阿托伐他汀的預處理可顯著(zhù)縮小大鼠心肌梗死的面積并可增加缺血再灌注后心肌細胞中環(huán)氧化酶?2(COX?2)、 PGE2、6?酮?PGF1a、胞液型磷酯酶A2(cPLA2)、PGI2合成酶等的含量。當與伐地考昔合用時(shí)則可抑制這些作用。已知COX?2是一種限速酶，屬于前列腺素合成酶類(lèi)，能催化花生四烯酸轉化為PGH2。PGH2進(jìn)一步生成PGE2、PGI2等，而6?酮?PGF1a又為PGE2、PGI2的較穩定的代謝產(chǎn)物，進(jìn)而由這些因子發(fā)揮抗頓抑、縮小心肌梗死面積等作用�？梢�(jiàn)前列腺素系統也可介導他汀類(lèi)藥物對心肌缺血再灌注損傷的保護作用。
4 對心律失常及鉀通道的影響
心律失常在心肌缺血再灌注時(shí)較為常見(jiàn)，并能加重缺血再灌注對心肌的損傷，其中以再灌注心律失常尤為顯著(zhù)。心肌缺血再灌注后室性快速性心律失常的發(fā)生與損傷后的死亡率密切相關(guān)。Chen等[18]在大鼠缺血再灌注心律失常的模型中分別應用普伐他汀和氟伐他汀預處理22 d，發(fā)現在服用22 d普伐他汀后可顯著(zhù)減少缺血導致的室性心動(dòng)過(guò)速和再灌注導致的致命性室顫的發(fā)生率，而服用22 d氟伐他汀和僅于建模前服用一次普伐他汀則對這些心律失常沒(méi)有顯著(zhù)的影響。實(shí)驗各組之間在血壓、心率、QT間期和血膽固醇含量等方面無(wú)明顯差異。心肌缺血再灌注損傷可通過(guò)多種機制引發(fā)心律失常，目前認為與細胞膜的損傷、細胞膜上離子通道性質(zhì)的改變及細胞內鈣超載等有關(guān)，而K+?ATP通道被認為與再灌注心律失常密切相關(guān)[19]。早期再灌注階段K+?ATP通道的持續開(kāi)放激活對心功能的持續完全恢復和心電的穩定起著(zhù)至關(guān)重要的作用。通道的持續開(kāi)放能通過(guò)增加鉀外流動(dòng)作電位時(shí)程縮短以降低心律失常的發(fā)生率;并能作用于L型鈣通道，減少鈣內流而減輕心肌細胞內的鈣超負荷，保護線(xiàn)粒體的功能，加速呼吸鏈的電子傳遞及氧化磷酸化的形成，有利于A(yíng)TP的生成，進(jìn)而減輕心肌缺血再灌注損傷[20]。Tavackoli等[21]對大鼠的心臟進(jìn)行缺血再灌注處理，應用辛伐他汀后心肌梗死的面積可明顯減小，而靜脈加用優(yōu)降糖(非選擇性ATP敏感性鉀通道阻滯劑)后則消除了辛伐他汀的保護作用。這表明辛伐他汀對心臟的保護作用部分是通過(guò)ATP敏感性鉀通道介導的。
5 結語(yǔ)
目前對他汀類(lèi)藥物防治心肌缺血再灌注損傷的研究已取得了一定的進(jìn)展，證實(shí)其具有不同時(shí)段、不同機制的不依賴(lài)于降脂作用的保護作用，這些保護作用都不是孤立的，它們之間互為因果關(guān)系，與整個(gè)缺血再灌注損傷的過(guò)程相對應。盡管確切機制還有待于進(jìn)一步闡明，但隨著(zhù)對他汀類(lèi)藥物研究的不斷深入，其作為抗心肌缺血再灌注損傷的藥物必將具有更為廣闊的應用前景。
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