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基于比例優(yōu)勢模型和優(yōu)化試驗設計的計算機臨床仿真
【摘要】 基于比例優(yōu)勢模型的臨床試驗仿真，給出優(yōu)化試驗設計方法，以抗偏頭痛新藥那拉曲坦(naratriptan)為例，仿真藥物臨床試驗結果。采用比例優(yōu)勢模型，分析不同給藥時(shí)間、劑量對疼痛減輕(pain relief，PR)的影響。然后，采用優(yōu)化實(shí)驗設計最大化FIM行列式，比較臨床試驗仿真的設計結果，得出較合理的給藥劑量和時(shí)間的設計方案。通過(guò)曲線(xiàn)圖直觀(guān)地表示出PR概率的變化趨勢，反映了給藥時(shí)間和給藥劑量對PR產(chǎn)生的影響。從仿真結果得出，藥物效應的變化滯后于血藥濃度的變化，疼痛減輕概率和給藥劑量、采樣時(shí)間、模型參數等因素有關(guān)。臨床實(shí)驗仿真對于新藥的研發(fā)是一種有效的工具，它可以定量估計可控因素對治療效果的影響。
【關(guān)鍵詞】 比例優(yōu)勢模型;D-優(yōu)化試驗設計;Fisher信息矩陣;計算機臨床試驗仿真
Clinical Trial Simulation based on
Proportional Odds Model and D?optimal Design ZHENG Dan1, ZHU Ling, LIU Yajie, SHI Xinling
(1.Electronical Engineering Department, Information School, Yunnan University, Kunming 650091，China)
Abstract：To introduce the clinical trial simulation based on proportional odds model. Taking naratriptan as example, which is a novel agonist for the acute treatment of migraine, we adopted the method of D-optimal design to simulate the drug clinical trail of naratriptan.We adopted proportional odds model and analysed different factors such as time and does how to impact Pain Relief(PR). Then, the D-optimal design was used to maximize the determinant of Fisher information matrix(FIM) and compared the clinical trial simulated results. Finally more reasonable dose and time of the designs were obtained.The curve of the PR probability expressed PR trend directly, reflecting administration dose and time on the impact of PR. According to the simulated results, we found that there was a delay of the effect with respect to the plasma concentration in “effect” compartment and the probability of having a specific Pain Relief (PR) score depended on different facts such as dose, the effect sampling time and model parameters. Clinical trial simulation is a useful tool for the new drug development and it can be used for the quantitative assessment of the controllable factors to the effect of treatment.
Key words：Proportional odds model; D-optimal design; Fisher information matrix; Clinical trials simulation
1 引 言
計算機臨床實(shí)驗仿真(CTS)運用計算機模擬技術(shù)從前期研究中獲得信息，揭示試驗設計中變量和假設對結果的影響，預測和評價(jià)不同研究方案可能產(chǎn)生的結果。CTS適用于實(shí)際系統費用昂貴，存在安全問(wèn)題的情況，根據藥物的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)設計臨床試驗仿真，分析仿真結果，改進(jìn)方案，從而節約了成本，提高了研發(fā)新藥的效率[1-2]。
在臨床試驗中常遇到反應變量為多分類(lèi)有序變量[3]，采用Logistic回歸模型研究多分類(lèi)反應變量與其影響因子間關(guān)系，分析得到調整后的藥物評價(jià)結果[4]。D-優(yōu)化試驗設計是按照一定的算法，最大化FIM行列式，在幾組設計方案中尋求最優(yōu)。本研究提出了將傳統的比例優(yōu)勢模型與優(yōu)化試驗設計結合的方法，進(jìn)行計算機藥物臨床試驗仿真。
2 方法
以抗偏頭痛新藥那拉曲坦為例，首先分析血藥濃度變化，然后采用多分類(lèi)有序反應變量的logistic回歸模型，討論藥效和給藥劑量、時(shí)間之間的關(guān)系。最后，采用D-最優(yōu)試驗設計最大化FIM行列式，分析比較幾組不同的劑量和給藥時(shí)間與藥物療效的關(guān)系，從而得出較好的設計方案。
2.1 比例優(yōu)勢模型
采用多分類(lèi)有序反應變量的logistic回歸模型，即比例優(yōu)勢模型分析分類(lèi)變量與一個(gè)或多個(gè)變量間關(guān)系。比例優(yōu)勢模型是一般的二分類(lèi)logistic回歸的擴展，當結果變量只取兩個(gè)等級時(shí)，有序分類(lèi)結果的logistic回歸就等于一般的二分類(lèi)logisitc回歸。標準的比例優(yōu)勢模型定義如下所示：
logit〔Pr(Yij≤k)〕=logPr(Yij≤k)1-Pr(Yij≤k)(1)
其中，Pr(·)表示疼痛減輕(Pain relief，PR)概率，Y表示反應變量，有k個(gè)等級，Yij表示在第i個(gè)時(shí)間點(diǎn)采用第j種劑量產(chǎn)生的疼痛減輕的變化等級。 通過(guò)公式得Pr(Y)概率函數的數學(xué)表達式：
logit〔Pr(y)〕=g(y;θ，η)=log〔Pr(y)/(1-Pr(y))〕
得Pr(Y)概率函數的數學(xué)表達式：
Pr(Yij
=exp[g(yij;θ，η)]/{1+exp[g(yij;θ，η)]｝
yij=0,1,2,3,4(2)
Pr(Yij<0;θ，η)=0
Pr(Yij<5;θ，η)=1
定義：
g(yij;θ，η)=∑4m=1θmQm(yij)+θ5tijtij+θ6+
θ7CeijCeij+θ8+ηi(3)
公式(3)中θm(yij)為指示函數，θi為處理因素的效應參數，Ce表示藥物在假設效應點(diǎn)的血藥濃度，θ5tijtij+θ6表示關(guān)于時(shí)間單調的飽和安慰劑效果。θ7CeijCeij+θ8表示單調的關(guān)于Ceij的純藥效。ηi表示除去時(shí)間、計量對Y的影響后的隨機效應，服從均值為0方差，為ω2η的正態(tài)分布[5]。
為了研究疼痛減輕概率與時(shí)間和血藥濃度之間的關(guān)系，需要先討論血藥濃度的變化情況。本研究?jì)H討論快速靜脈注射時(shí)血藥濃度Ce變化的情況，將機體看成兩個(gè)房室，藥物靜脈注射后先進(jìn)入中央室，然后逐漸向周邊室轉運，在中央室與周邊室之間藥物進(jìn)行著(zhù)可逆的轉換，其體內過(guò)程模型見(jiàn)圖1[6]。
圖1 二房室模型靜脈注射給藥
Fig 1 Two-compartment model of intravenous administration
其中，中央室內t時(shí)刻的藥量為Xc，中央室的表觀(guān)分布容積為Vc，周邊室t時(shí)刻的藥量為Xp，K12和K21為中心室和周邊室互相交流的速率常數，K10為中央室消除速率常數。根據圖1列出微分方程組：
dxc=-K12Xc+K10Xc+K21Xp
dxp=K12Xc-K21Xp(4)
初始條件為t=0時(shí)，Xc=D，Xp=0，解微分方程組(4)得：
xc=D(α-K21)α-βe-αt+D(K21-β)α-βe-β t(5)
血藥濃度為：
Ce=xcVc=D(α-K21)Vc(α-β)e-αt+D(K21-β)Vc(α-β)e-β t(6)
2.2 D-優(yōu)化試驗設計原理職稱(chēng)論文
D-優(yōu)化試驗是按照一定的算法得到的試驗方案，目的是以最少的試驗次數得到試驗結果[7]。在本文中，D-最優(yōu)設計就是滿(mǎn)足Fisher信息矩陣XTX的行列式最大的設計。
當存在一個(gè)線(xiàn)性的變量聯(lián)合時(shí)，Fisher信息矩陣用公式(7)表示，在用Fisher模型進(jìn)行響應面擬合時(shí)一般取二階多項式回歸模型。如果在PD模型中，偏頭痛的類(lèi)型被忽略，那么該響應模型有4個(gè)參數(θ，β1，β2和β3)和兩個(gè)變量——時(shí)間和劑量。對于這些可能的劑量組和效應采樣時(shí)間組的附加約束條件如下[8]：(1)它們?yōu)檎龜?(2)需要含有安慰劑劑量;(3)需要2 h作為效應采樣時(shí)間。
πi=exp(θ+β1ti+β2di+β3ti×di)1+exp(θ+β1ti+β2di+β3ti×di)，
t=time,d=dose,wi=πi(1-πi)
MF=∑ni=1wi∑ni=1tiwi∑ni=1diwi∑ni=1tidiwi
∑ni=1tiwi∑ni=1ti2wi∑ni=1tidiwi∑ni=1ti2diwi
∑ni=1diwi∑ni=1tidiwi∑ni=1di2wi∑ni=1tidi2wi
∑ni=1tidiwi∑ni=1ti2diwi∑ni=1tidi2wi∑ni=1ti2di2wi(7)
公式(7)中，πi表示不同時(shí)間和給藥劑量產(chǎn)生的疼痛減輕概率，該信息矩陣為4×4的矩陣，共有16個(gè)測試點(diǎn)，通過(guò)不同劑量和時(shí)間的組合求解FIM的最大行列式從而確定最優(yōu)設計點(diǎn)。
3 結果和討論
藥物臨床試驗仿真首先要根據試驗目的建立一個(gè)仿真模型，然后，把試驗數據輸入該模型，用更為客觀(guān)的方法，定量描述藥物的給藥方案和效應之間的關(guān)系，預測不同設計方案的試驗結果并加以分析，從而確定試驗藥物的有效性和安全性。
本研究以那拉曲坦(naratriptan)為例，討論分析藥物臨床實(shí)驗仿真結果。那拉曲坦是一種新型的高選擇性五-羥色胺(5-TH)受體激動(dòng)劑，主要用于治療急性偏頭痛發(fā)作[9]。首先采用比例優(yōu)勢模型分析那拉曲坦的藥效與給藥時(shí)間和劑量的關(guān)系，然后利用D-優(yōu)化試驗設計得到比較合理的給藥劑量和時(shí)間的設計方案。
3.1 分析血藥濃度變化
根據血藥濃度方程(6)，得到血藥濃度的變化曲線(xiàn)，見(jiàn)圖2。在時(shí)間1～10 h之間，給藥劑量分別為1、2.5、5、8、10 mg的血藥濃度變化曲線(xiàn)。
圖2 血藥濃度—時(shí)間變化曲線(xiàn)
Fig 2 Plasma concentration-time curves 如圖2所示，對于不同劑量在同一時(shí)間下，血藥濃度隨劑量的增加而增加;對于同一劑量，血藥濃度的變化是一個(gè)先上升，后下降，最后平衡地減少的過(guò)程。血藥濃度需要大概1.5 h達到峰值。
3.2 分析藥物效應—時(shí)間關(guān)系
研究某種藥物療效與影響因素的關(guān)系時(shí)，以藥物產(chǎn)生的疼痛減輕概率P為應變量，給藥劑量和時(shí)間為自變量，建立與各自變量有關(guān)的回歸方程，利用logistic回歸分析得到調整后的藥物評價(jià)結果。
根據比例優(yōu)勢模型，得出藥物效應和時(shí)間的關(guān)系曲線(xiàn)，見(jiàn)圖3。從圖3中可以看出在相同劑量下，隨著(zhù)給藥時(shí)間的增加，疼痛減輕的概率增大，在2～10 h之間疼痛減輕概率變化比較大;在相同時(shí)間下，隨著(zhù)給藥劑量的增加疼痛減輕的概率增大。
圖3 那拉曲坦的PR概率曲線(xiàn)
Fig 3 Naratriptan probability of pain relief profile
對照圖2和圖3，從圖2中觀(guān)察出血藥濃度在1.5～3 h達到血藥濃度峰值，而在圖3中藥物效應在6～10 h才達到峰值，表明血液通常不是藥物的直接作用部位，藥物作用的直接靶標是效應部位，藥物從中央室向效應室中的分布需要一定的時(shí)間[10]，所以，大多數藥物效應的變化滯后于血藥濃度的變化。
3.3 預測分類(lèi)疼痛減輕概率
我們研究不同因素對偏頭痛療效的影響時(shí)，采用5種有序的疼痛減輕(Pain Relief，PR)等級評價(jià)藥物療效，PR等級分類(lèi)見(jiàn)表1。通過(guò)建立比例優(yōu)勢模型，得到不同PR等級下PR概率的變化，從而反映藥物療效在不同給藥劑量和時(shí)間條件下的變化趨勢。
PR概率作為一個(gè)關(guān)于時(shí)間和劑量的函數，其變化趨勢見(jiàn)圖4。其中，x軸表示時(shí)間，y軸表示劑量，z軸表示疼痛減輕的概率。從圖4中可以看出，當給表1 疼痛減輕等級分類(lèi)
Table 1 The level of pain relief
PR等級表示0沒(méi)有疼痛減輕1輕微疼痛減輕2中度疼痛減輕3大部分疼痛消失4疼痛完全消失
藥劑量比較小時(shí)，疼痛減輕需要的時(shí)間相對比較長(cháng);當給藥計量比較大時(shí)，疼痛減輕需要的時(shí)間相對較短。另外，PR概率與PR的等級變化也有關(guān)系。PR等級>=1時(shí)， PR概率比較高，說(shuō)明藥物對輕微疼痛減輕效果顯著(zhù);PR等級>=2時(shí)， PR的概率也相對較高，說(shuō)明藥物對中度疼痛減輕效果明顯;PR等級>=3時(shí)，PR的概率略為下降，說(shuō)明藥物不能完全減輕疼痛;PR等級=4時(shí)，表示疼痛完全消失，這種情況的PR概率比較小，說(shuō)明藥物控制疼痛的效果也有一定的局限性。
3.4 D-優(yōu)化試驗設計
通過(guò)事先確定兩個(gè)固定的設計點(diǎn)—一個(gè)安慰劑圖4 特定PR等級下的PR概率
Fig 4 Pain relief probability of having specific pain relief scores
劑量和一個(gè)2 h的采樣時(shí)間點(diǎn)，再選擇其他設計點(diǎn)，根據公式(7)計算出每個(gè)設計方案下的Fisher信息矩陣行列式，結果見(jiàn)表2�？梢钥闯�，采樣時(shí)間除了2 h以外，分別有3、4、5、6、7、8、9 h七個(gè)采樣時(shí)間作比較，給藥劑量組中除了安慰劑量(0mg)確定，其它均分別由低劑量、中劑量、高劑量組成。表2 幾組臨床試驗設計下的FIM行列式
如表2所示，在相同時(shí)間下設計五組劑量，每組需要的劑量數是實(shí)際應用設計(組6)的一半，在試驗中用一半的藥物劑量預測臨床試驗結果，節約了一半的藥物劑量。在試驗設計中，不同時(shí)間和劑量組對應得到不同的FIM行列式，構成FIM的表面，見(jiàn)圖5。Fisher信息矩陣中得到的行列式大小反映了藥物相對有效性。如圖5所示，采樣時(shí)間選擇2、5 h，劑量選擇第5組，效果比較好。分析結果表明，在臨床試驗設計中，需要權衡優(yōu)化和理論化設計的利弊，通過(guò)定量地比較可選擇的試驗設計，選出更加符合實(shí)際情況的試驗設計。
4 結論
本研究基于藥物臨床試驗模型的臨床實(shí)驗仿真，采用優(yōu)化試驗設計方法，以抗偏頭痛新藥那拉曲坦(naratriptan)為例，仿真藥物臨床試驗療效與不同因素的關(guān)系。實(shí)例仿真結果表明：血藥濃度與藥效之間存在滯后環(huán)節，即藥效的變化滯后于血藥濃度圖5 Fisher信息矩陣行列式面
Fig 5 Determinant of the Fisher information matrix surface
的變化。不同給藥劑量和時(shí)間對藥物療效的影響不同，藥物產(chǎn)生顯著(zhù)療效的概率比產(chǎn)生輕微療效的概率低，采用小劑量的藥物療效比大劑量的緩慢。
在整個(gè)藥物臨床試驗仿真中，通過(guò)各種曲線(xiàn)圖直觀(guān)地表示藥效與給藥劑量和時(shí)間的關(guān)系并預測其變化趨勢。根據實(shí)驗結果，討論分析給藥劑量和時(shí)間對藥效產(chǎn)生的影響，并給出優(yōu)化試驗設計方案，有利于幫助和指導研究人員進(jìn)一步的工作以及方案的制定與選擇。
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