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執業(yè)醫師復習要點(diǎn)：病理性自身免疫發(fā)生機制
目前認為上述誘因導致自身免疫的形成是通過(guò)多種機制而實(shí)現的。不同情況下由不同機制起主要作用，有時(shí)也可能由幾種機制同時(shí)或先后起作用。
一、禁忌株突變
通過(guò)體細胞突變可能產(chǎn)生被Burnet稱(chēng)為禁忌的細胞株。使在正常情況下已遭克隆清除的自身反應性T.B細胞再現。
二、T、B細胞活化信號的出現
正常人體內存在一些自身反應性T.B細胞克隆，因缺乏足夠的激活信號而處于無(wú)應答狀態(tài)(失活或靜止狀態(tài))。一旦獲得足夠的激活信號，便可產(chǎn)生正相應答。
現有實(shí)驗證明，在某些自身免疫病中受累器官細胞表面，或是出現了原先不表達的DR/I-A抗原，或是DR/IA的抗原較原先表達增多。病毒感染導致自身免疫病的可能機制是通過(guò)機體釋放的淋巴因子，如IFN-r和IL-1等。使得原先不表達MHC-Ⅱ類(lèi)抗原的組織細胞出現DR/I-A抗原。同種免疫可以誘導出自身免疫，可能亦與此機制有關(guān)。例如造成GVH病動(dòng)物體內角質(zhì)細胞表面表達I-A抗原，I-A陽(yáng)性T細胞增加。這些質(zhì)和量改變的MHCⅡ類(lèi)抗原可激發(fā)自身免疫反應。實(shí)驗證明，注射抗H-21區抗原的抗體可預防或減弱小鼠實(shí)驗性重癥肌無(wú)力、腦脊髓和Ⅱ型膠原性關(guān)節炎等。
三、B細胞被多克隆激活
在T細胞處于耐受的情況下，用B細胞多克隆激活劑直接刺激B細胞，可導致自身抗體的產(chǎn)生。例如，給小鼠注射LPS與自身抗原并用，則可導致特異性自身抗體生成。甲狀腺球蛋白與LPS合用可誘發(fā)抗甲狀腺球蛋白特異抗體。
四、TH細胞旁路激活
此學(xué)說(shuō)的基本觀(guān)點(diǎn)是機體對某些自身抗原的耐受性?xún)H是由于T細胞處于耐受狀態(tài)，使B細胞缺少輔助信號而不能有效地活化。一旦通過(guò)旁路機制獲取T細胞輔助信號，B細胞即可活化，產(chǎn)生自身抗體
佐劑、病毒、細胞產(chǎn)物、以及某些藥物具有非特異地激活T、B細胞的作用(多克隆激活)，它們誘發(fā)自身免疫的機制可能就是通過(guò)替代因子的旁路作用，繞過(guò)耐受的T細胞，使B細胞活化。
T細胞旁路機制不但可誘導自身抗體生成，也能引起細胞介導的自身免疫性損傷，如實(shí)驗性變態(tài)反應性腦脊髓炎。甲狀腺炎等。
五、自身反應克隆脫抑制
TS細胞能抑制自身反應細胞的激活，TS細胞數量或功能降低，TH和(或)TCS細胞數量增多或活躍，使自身反應細胞發(fā)生脫抑制而功能亢進(jìn)，都可導致自身免疫的發(fā)生。
早期系統的實(shí)驗資料曾對SLE樣綜合征自發(fā)品系NZB及NAB/NZW小鼠自出生后逐月進(jìn)行免疫功能檢測。從時(shí)間順看，這種動(dòng)物體內最早出現的是T細胞調節功能紊亂，約在出生后1個(gè)月，動(dòng)物血清中胸腺激素活性下降，TS細胞功能減退。T細胞對誘導免疫耐受呈抵抗，然后再出現B細胞功能亢進(jìn)。接近3月齡時(shí)，血清中才出現抗核抗體、抗淋巴細胞表面抗體及其他抗血細胞抗體等多種自身抗體。
受動(dòng)物實(shí)驗啟示，臨床免疫工作者測定各種自身免疫病患者外周血T細胞亞群變化，也發(fā)現類(lèi)似變化。應用抗T細胞分化抗原單克隆抗體測定時(shí)，發(fā)現SLE和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者在病性活動(dòng)期，TS細胞比例下降，用Con A在體外刺激病人淋巴細胞不誘發(fā)非特異的TS細胞。
六、獨特型網(wǎng)絡(luò )激活
獨特型-抗獨特型的相互作用極為復雜。在不同的條件下，對自身免疫產(chǎn)生不同的調節作用，有時(shí)抑制(自身耐受)，有時(shí)增強。外來(lái)或體自身抗原均可通過(guò)此網(wǎng)絡(luò )活化而造成自身免疫。根據獨特型網(wǎng)絡(luò )的基本理論，有以下幾種可能性(圖16-3)：
1.針對抗原(細菌、病毒、激素等)所產(chǎn)生的抗體，具有與自身細胞膜抗原相似或相同的決定簇，故其所激發(fā)的抗獨特型抗體能與自身細胞表面抗原結事(圖16-3a)。已有實(shí)驗證據揭示這種可能性的存在，如小鼠注射胰島素后所產(chǎn)生的抗體能進(jìn)一步誘發(fā)生成抗獨特型抗體。這種抗體不僅能與激發(fā)抗體結合，也能與胰島素受體結合，造成胰島素抵抗型糖尿病。
2.抗微生物抗體本身可能就是一種抗自身抗體的抗獨特型抗體，它能激活具有獨特表位的自身的反應性B細胞(圖16-3b)。
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