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雷諾現象的中西醫研究進(jìn)展
雷諾現象(Raynaud’s Phenomenon)是指由血管神經(jīng)功能紊亂引起的肢端小動(dòng)脈痙攣，導致供應肢端的血液循環(huán)受阻出現的綜合征，可出現手指或足趾皮膚突然變白，繼而皮膚變紫、變紅，伴麻木、疼痛，后期可伴潰瘍、壞疽。雷諾現象分為原發(fā)性和繼發(fā)性：前者稱(chēng)為雷諾病，無(wú)任何潛在疾病;后者為繼發(fā)性雷諾現象，多伴發(fā)于各種結締組織疾病。目前兩者中西醫治療效果均不理想，造成病人的痛苦，嚴重影響病人生活質(zhì)量。為提高對該病的認識，現將近年中西醫對雷諾現象的研究進(jìn)展綜述如下。
1、西醫研究
1.1 病因和發(fā)病機理 目前該病的病因及發(fā)生機理尚不十分清楚。有研究認為該病的病因多與遺傳、激素、寒冷、震動(dòng)等密切相關(guān)，發(fā)病機理主要為血管舒縮功能障礙和神經(jīng)功能異常。
1.1.1 內皮依賴(lài)性血管舒張受損血管內皮細胞合成分泌多種血管活性物質(zhì)，包括細胞因子、生長(cháng)因子、血管舒張因子、血管收縮因子。血管舒張因子有一氧化氮(NO)、前列腺環(huán)素I2(PGI2)，血管收縮因子有內皮素一1(ET一1)、血栓素A2(TX—A2)。各種血管活性物質(zhì)相互協(xié)調制約而達到平衡。當內皮受損時(shí)必然會(huì )影響其血管活性物質(zhì)的合成和釋放，終致血管舒縮功能障礙。非對稱(chēng)二甲基精氨酸(ADAM)是一種內源性NO合成酶的抑制物，已成為新的血管內皮功能障礙的預測因子，可通過(guò)抑制NO的生成而增加內皮細胞黏附性，加速內皮細胞衰老，終致血管內皮細胞功能障礙¨ 。Rychlik—Golema等 對32例雷諾現象患者及13例正常人進(jìn)行研究，行冷水激發(fā)試驗后發(fā)現血清中ET一1、腫瘤壞死因子(TNF一僅)、血小板因子4(PF一4)、血管假性血友病因子(vWF)明顯高于健康組。
1.1.2 非內皮依賴(lài)性血管舒張受損黏附分子由內皮細胞所表達，在黏附分子介導下，白細胞遷至炎癥損傷部位，活化后發(fā)揮致炎效應。Brevetti發(fā)現細胞間黏附分子一1(ICAM一1)、血管細胞黏附分子一1(VCAM一1)、E 一選擇素、血管假性血友病因子(VwF)在繼發(fā)性雷諾現象患者血液中水平均明顯高于原發(fā)性雷諾現象患者和健康者�？扇苄约毎g黏附分子一I(slCAM一1)可能是通過(guò)白細胞及中性粒細胞黏附增加損害微血管，從而發(fā)展成此病。同型半胱氨酸(Hcy)是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，可引起血管功能失調。楊云紅 通過(guò)細胞培養發(fā)現Hcy可導致大鼠主動(dòng)脈內皮細胞分泌NO減少，ET、AngⅡ生成增加，血小板功能紊亂，最終導致血管舒縮功能障礙。何志勇等 用不同濃度的Hcy處理內皮細胞后發(fā)現Hcy可加速內皮細胞凋亡，從而影響內皮細胞的正常功能。
血小板活化是該病的另一發(fā)病機理，血小板活化后釋放縮血管素：血栓素A2、5一羥色胺和誘導肝纖維的轉化生長(cháng)因子一。Furspan等 發(fā)現低溫時(shí)硬皮病雷諾現象組與正常組相比，酪氨酸磷酸化程度更高，表明雷諾現象患者血管平滑肌上的蛋白酪氨酸激酶活性增強，而血管痙攣的嚴重程度可能因內皮依賴(lài)性血管擴張受損而增加。此外雷諾現象的發(fā)病機理還與白細胞活化、紅細胞變形性降低、血液中血管假性血友病因子(vwF)的濃度升高、纖溶缺陷、氧化應激等有關(guān)。
1.1.3 神經(jīng)異常近年來(lái)研究表明，自主神經(jīng)功能紊亂與微血管疾病密切相連。在手臂震動(dòng)現象(VRP)中自主神經(jīng)紊亂表現為：心率變異性降低，收縮間期變短，尿中兒茶酚胺水平增加 。由傳入神經(jīng)釋放的神經(jīng)多肽降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、P物質(zhì)(SP)、神經(jīng)激肽A(NKA)和血管活性腸肽(VIP)，均有擴血管的作用。其中CGRP可下調細胞間黏附分子一1(ICAM一1)、上調一氧化氮合成酶(NOS)和促進(jìn)組織金屬蛋白酶抑制劑一2(TIMP一2)的分泌，從而穩定血管壁，保護內皮細胞 。
1.1.4 其他該病女性患者明顯高于男性，且月經(jīng)期會(huì )加重。有研究認為女Jl生激素作用于中樞及外周溫度感受器，形成一個(gè)對溫度變化特別敏感的系統，最終影響手指血流量。另外原發(fā)性雷諾現象受遺傳因素的影響，有顯著(zhù)的家族聚集性，患者親屬的易感性明顯增高。Liora等報道了一對姐妹因感染人細小病毒B19引起的孤立性雷諾現象，其機理可能是免疫介導的內皮損傷引起血小板激活，從而使血管收縮。此外，吸煙、飲酒均與此病相關(guān)。
1.2 治療雷諾現象目前治療多以緩解癥狀為主，而繼發(fā)性雷諾現象還應積極治療原發(fā)病。一般治療主要包括：減少寒冷及情緒的刺激，注意患肢保溫及鍛煉以改善局部循環(huán)，另外戒煙在雷諾現象治療中起著(zhù)重要的作用。硝酸鹽、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、前列環(huán)素類(lèi)藥物、僅一腎上腺素受體拮抗劑、抗血小板藥物、5一羥色胺拮抗劑、抗氧化劑等均為臨床上經(jīng)常使用的藥物，通過(guò)直接擴張血管、抑制血管收縮、改善血凝狀態(tài)或減輕局部組織缺血，從而改善肢端循環(huán)而減輕癥狀_。此外，近年來(lái)新型藥物的使用也取得了一定的療效。磷酸二酯酶抑制劑(西地那非、伐地那非等)通過(guò)cGMP途徑使血管平滑肌松弛，明顯增加手指毛細血管的血流量，從而減少雷諾現象的發(fā)作頻率、降低嚴重程度及加快潰瘍的愈合 。Abou—Aaya等 發(fā)現他汀類(lèi)藥物有延緩血管損傷及增加血管內皮功能的作用，提高伴有雷諾現象和手指潰瘍的硬皮病的臨床療效，并有高安全性、低成本、耐受性好的特點(diǎn)。白三烯抑制劑可通過(guò)改善毛細血管血流量減輕血管痙攣和組織水腫內皮素受體拮抗劑波生坦可顯著(zhù)減少雷諾現象每天持續的時(shí)間、發(fā)作部位、發(fā)作數量和嚴重雷諾現象的發(fā)作頻率 。此外也可選擇手術(shù)方法，主要包括上胸交感神經(jīng)阻斷術(shù)、星狀神經(jīng)節術(shù)、腰交感神經(jīng)切除或阻滯術(shù)，通過(guò)阻斷支配上肢血管活動(dòng)的交感神經(jīng)纖維緩解癥狀。手術(shù)見(jiàn)效快，但并發(fā)癥較多，不易被患者接受。
2、中醫研究
2.1 病因病機雷諾現象有肢端發(fā)冷、疼痛及麻木的癥狀，屬祖國醫學(xué)痹證、脈痹、血痹等范疇�！秱s病論》中有類(lèi)似該病的描述：“手足厥冷，脈細欲絕者，當歸四逆湯主之。”《醫宗金鑒》進(jìn)一步論述：“脈痹，脈中血不和而色變也。”趙天喜等 提出伏邪理論，認為此病乃外邪入里郁久化熱，與瘀血相搏而發(fā)，加之氣血不足無(wú)力抗邪外出，故纏綿難愈。陳國中等 認為此病本虛標實(shí)，氣血失榮失暢為本，寒邪痹阻經(jīng)絡(luò )為標，終致四肢失于溫養。高京宏等¨ 認為此病肢端顏色變化為正邪交爭、邪正往復的表現。邪勝正衰，陽(yáng)氣郁閉，血脈不暢，則肢端蒼白，直至紫紺;正盛邪退，郁極而通，血脈漸通，則轉為潮紅。孫宏偉等 認為此病是由肝藏血失調引起的，肢端顏色呈寒熱往來(lái)的態(tài)勢，責之為少陽(yáng)氣機不利，肝失疏泄。
2.2 治療
2.2.1 辨證分型治療許文才等 主張分期治療，初期以寒為主，應溫經(jīng)散寒，方用陽(yáng)和湯合當歸四逆湯加減;中期以瘀為主，應活血通絡(luò )，方用逍遙散合血府逐瘀湯加減;后期以虛為主，應益氣養血，方用補陽(yáng)還五湯加減。但3期均有瘀血阻絡(luò )，故都應注重活血化瘀的應用。張月等 將本病分為5個(gè)型：氣虛寒盛型，方選黃芪桂枝五物湯加減;陽(yáng)虛寒凝型，方選右歸丸加減;氣滯血瘀型，方選養心湯合柴胡疏肝散;陽(yáng)虛血瘀型，方選止痛當歸湯合大黃蟄蟲(chóng)丸加減;瘀毒化熱型，方選四妙勇安湯加減將本病分為3個(gè)型：寒凝脈絡(luò )型，方用當歸四逆湯加減;風(fēng)寒濕痹型，風(fēng)偏盛者選防風(fēng)湯加減，寒偏盛者選當歸四逆湯加減，濕偏盛者選蠲痹湯加減，瘀血重者選血府逐瘀湯加減，兼肝腎虧虛者選獨活寄生湯加減;肝郁氣滯型，方用四逆散合桃紅四物湯加減。
2.2.2 單方治療孫宏偉等 主張從肝論治，認為肝陽(yáng)充足升發(fā)條達，氣血才得以通暢，應調解少陽(yáng)，溫補肝陽(yáng)，方用柴胡桂枝湯加減。喻紅兵等 用桂枝附子湯治療雷諾病32例，總有效率達88% 。藥物組成：
黃芪30 g，當歸、雞血藤各20 g，桂枝、赤芍、白芍、川芎、茯苓各15 g，熟附片、杜仲、陳皮各10 g，生姜5片，共奏健運陽(yáng)氣、溫行氣血之功。地黃飲子具有滋腎陰、補腎陽(yáng)、柔肝養肝之功，單桂升等 用此方治療雷諾病25例，痊愈17例。陳紅英 以芪附延胡索湯(黃芪60 g，白芍20 g，桑寄生、當歸各15 g，防風(fēng)、羌活、附子各10 g，延胡索、姜黃、淫羊藿各12 g，甘草6 g)隨癥加減治療雷諾病28例，總有效率達92.9%。高金良 用代寒方(仙靈脾、仙茅、巴戟天、黃芪、桂枝、制附子、白術(shù)、枳殼、青皮、丹參)治療雷諾病，并予對照組口服心痛定，結果表明治療組手指皮溫恢復到正常所需時(shí)間明顯優(yōu)于對照組。張志霞等 用溫陽(yáng)通痹五蟲(chóng)湯即陽(yáng)和湯加水蛭、土元、全蝎、蜈蚣、蟬蛻治療雷諾綜合征30例，患者甲皺微循環(huán)的改善明顯優(yōu)于倍他樂(lè )克組。
2.2.3 非藥物治療在艾灸基礎上配合中藥熏洗效果良好。薰藥組成：桂枝、紅花、桃仁、當歸、川芎、丹參、干姜、熟地、牛膝、赤芍。本法中艾灸溫經(jīng)散寒，通陽(yáng)活絡(luò )，借助中藥薰藥活血化瘀，效果更佳。
選肺、大腸表里經(jīng)及肝經(jīng)穴位針刺，達疏肝理氣、溫經(jīng)通絡(luò )、活血化瘀之效。Schlager等。對26例雷諾病患者進(jìn)行為期6周的耳穴電針，結果表明，耳穴電針可降低原發(fā)性雷諾現象的發(fā)生頻率和減輕其嚴 重程度，但未對皮膚血流灌注量和膚溫產(chǎn)生影響。
綜上，雷諾現象的病因、發(fā)病機理及中西醫治療均有一些進(jìn)展，但對其發(fā)病機理了解不夠透徹，故目前療效不確切。隨著(zhù)雷諾現象在中西醫方面的深入研究，該病的療效也將會(huì )得進(jìn)一步的提高。
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