大環(huán)內酯類(lèi)抗生素抗感染、免疫調節作用的探討

大環(huán)內酯類(lèi)抗生素抗感染、免疫調節作用的探討 大環(huán)內酯類(lèi)抗生素被臨床廣泛作為抗菌藥物使用，但是經(jīng)臨床和實(shí)驗研究表明，大環(huán)內酯類(lèi)抗生素還可通過(guò)影響細菌毒性因子或下調致炎細胞因子和吞噬細胞的氧化產(chǎn)物在感染性疾病和免疫性炎癥的治療中起到調節炎癥反應的作用。例如紅霉素對治療嚴重的銀屑病療效很好，且不引起類(lèi)固醇導致的皮膚萎縮等不良反應。一種新型大環(huán)內酯類(lèi)抗生素—他克莫司（tacrolimus,FK-506)，其免疫作用比環(huán)孢菌素A（CyA）強數十倍，臨床可用于器官移植和自身免疫性疾病。1970年，Itkin等［1］在臨床中觀(guān)察發(fā)現紅霉素可明顯改善無(wú)細菌感染的糖皮質(zhì)激素依賴(lài)型支氣管哮喘患者的氣管功能，緩解咳嗽、咳痰、哮喘等癥狀，并可減輕患者對糖皮質(zhì)激素的依賴(lài)性。近年來(lái)發(fā)現以紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素為代表的大環(huán)內酯類(lèi)抗生素具有抗菌以外的抗感染免疫作用，能夠抑制多種細胞因子的表達和炎癥反應［2～6］。本文就大環(huán)內酯類(lèi)抗生素抗感染、免疫調節作用的研究進(jìn)展做一綜述。歸納起來(lái)，大環(huán)內酯類(lèi)抗生素的抗感染、免疫調節作用可能與以下幾種機制有關(guān)。

　　1 對炎癥細胞的影響

　　體外研究表明，大環(huán)內酯類(lèi)抗生素對宿主防御反應的主要目標是巨噬細胞和白細胞（尤其是中性粒細胞），可促進(jìn)巨噬細胞和中性粒細胞的凋亡［7］。另一重要靶位是肥大細胞，羅紅霉素可抑制肥大細胞釋放炎癥介質(zhì)［8］。從病理生理角度，炎癥與凋亡之間密切相關(guān)。研究表明，大環(huán)內酯類(lèi)抗生素通過(guò)誘導炎性細胞凋亡而產(chǎn)生抗感染作用［9］，其促進(jìn)凋亡的機制可能與以下一些因素有關(guān)。

　　1.1 鈣離子濃度 細胞內游離鈣的存在是某些細胞發(fā)生凋亡的必要條件［10］。紅霉素可以促進(jìn)Ca2 的內流，這可能與其誘導凋亡的機制有關(guān)［11］。

　　1.2 cAMP 細胞內cAMP水平升高可能促進(jìn)細胞凋亡。機制可能由激活PKA（cAMP依賴(lài)性蛋白激酶A）介導的，并需要Ca2 的存在。體外實(shí)驗中，紅霉素可顯著(zhù)升高中性粒細胞中的cAMP的水平，從而縮短中性粒細胞的存活時(shí)間，而PKA的抑制劑可阻斷紅霉素的這種作用［12］，因而提示紅霉素促進(jìn)炎性細胞凋亡的部分機制可能與細胞內cAMP水平升高有關(guān)。

　　1.3 iNOS和NO iNOS存在于激活的巨噬細胞和各型白細胞中。iNOS在許多病理過(guò)程中如炎癥反應、腫瘤和自身免疫反應等過(guò)程中得到活化，產(chǎn)生大量的NO，NO通過(guò)抑制Krebs循環(huán)，線(xiàn)粒體電子傳遞鏈及DNA合成，從而誘導細胞凋亡，參與中性粒細胞、淋巴細胞和巨噬細胞的細胞毒性作用，起到免疫調節作用［13］。體外研究表明，經(jīng)紅霉素和羅紅霉素處理12h后可抑制LPS誘導的iNOS蛋白過(guò)量表達和NO的產(chǎn)生［14，15］。

　　1.4 COX-2 COX-2是前列腺素（PG）產(chǎn)生的限速酶，其活性與炎性細胞凋亡也有密切的關(guān)系。COX-2在受到炎癥因子的刺激后，使酶的表達顯著(zhù)升高，促進(jìn)炎癥介質(zhì)PG的合成，加劇炎癥反應。有研究表明，紅霉素和羅紅霉素都可以降低LPS誘導的COX-2蛋白表達［16］。

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