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肥大細胞在免疫應答中起調節作用
肥大細胞在免疫反應中既可具有正向也可具有負向的免疫調節作用，下面是小編搜集整理的一篇探究肥大細胞在免疫應答調節作用的論文范文，供大家閱讀借鑒。
長(cháng)期以來(lái),肥大細胞(mastcell,MC)一直被認為是變態(tài)反應和機體抵抗寄生蟲(chóng)入侵的關(guān)鍵效應細胞,但最新的研究發(fā)現MC不僅可作為效應細胞起作用,也可在免疫應答中起調節作用。本文現就這方面做一綜述。
1、MC的一般生物學(xué)特征
MC起源于造血干細胞,其前體細胞通過(guò)血液循環(huán)主要進(jìn)入與外界想通的組織,如皮膚、呼吸道、肺組織、胃腸道和呼吸系統,在這些部位MC前體發(fā)育成熟。MC與單核細胞、巨噬細胞一樣是長(cháng)壽命細胞,但在適當刺激下,可以進(jìn)入細胞增殖周期而增生。MC根據分布部位和顆粒中含有類(lèi)胰蛋白酶、糜蛋白酶的不同,主要分為黏膜MC和結締組織MC兩個(gè)亞群,前者顆粒中僅含類(lèi)胰蛋白酶,主要分布在呼吸道和胃腸道黏膜組織;后者類(lèi)胰蛋白酶、糜蛋白酶都含有,主要分布在皮膚、呼吸道和胃腸道黏膜下組織。兩種亞群的MC不是固定不變的,在適當的微環(huán)境中可以相互轉化,如黏膜MC在SCF、NGF、IL-6、IL-4存在情況下可以轉化為結締組織MC。多做刺激物(包括特異性抗原和IgE抗體)能通過(guò)FcεRⅠ依賴(lài)和非依賴(lài)性(如c-Kit、TLR)的方式激活MC。激活的MC可以產(chǎn)生三種類(lèi)型的效應分子:第一類(lèi)是已存儲在顆粒中的物質(zhì),如5-羥色胺、組胺、肝素、類(lèi)胰蛋白酶、糜蛋白酶等;第二類(lèi)是受刺激后新合成的物質(zhì)如脂類(lèi)介導物、前列腺素、白三烯等;第三類(lèi)是細胞因子,如IL-1、3、5、8、10、GM-CSF、TNF-α、TGF-β、VEGF等。正是因為產(chǎn)生這么多種類(lèi)的效應分子,因此MC可以參加機體內多種生物學(xué)過(guò)程。
2、MC的激活
2.1FcεRⅠ依賴(lài)的MC激活抗原依賴(lài)的MC激活是一個(gè)復雜的細胞內信號轉導事件,這一事件啟動(dòng)于FcεRⅠ的聚集。FcεRⅠ是由α、β鏈和兩條γ鏈組成的四聚體,由α鏈負責結合IgE。FcεRⅠ信號的起始是首先活化Src家族激酶LYN,在脂筏中聚集的FcεRⅠ與LYN的相互作用,使FcεRⅠ成為磷酸化狀態(tài)。FcεRⅠβ鏈和γ鏈ITAM基序中的酪氨酸一旦被LYN磷酸化后分別成為含SH2結構域的LYN和ZAP70相關(guān)的酪氨酸激酶SYK的停泊位點(diǎn)。SYK結合FcεRⅠ后通過(guò)磷酸轉移或自身磷酸化作用而獲得催化活性,進(jìn)一步激活下游的跨膜銜接蛋白LAT,通過(guò)LAT啟動(dòng)下游兩條主要的信號轉導通路,一條是PLCγ介導的磷脂酰肌醇途徑,另一條是Ras蛋白參與的MAPK途徑。
2.2非FcεRⅠ依賴(lài)的MC激活除FcεRⅠ可以啟動(dòng)激活外,MC還可以通過(guò)c-Kit等受體介導其活化。c-Kit受體是一條單鏈跨膜蛋白,屬于Ⅲ型酪氨酸激酶受體,它的特異性配體是SCF。c-Kit胞外區包括5個(gè)Ig樣結構域,胞內部分包括2個(gè)酪氨酸激酶區。SCF啟動(dòng)的c-Kit激活在MC生長(cháng)、分化、存活、歸巢中起到關(guān)鍵作用,因此體內FcεRⅠ啟動(dòng)的MC激活可能發(fā)生在SCF介導的c-Kit激活背景下。c-Kit受體激活的主要下游信號包括PI3K、Src激酶、MAPK、磷脂酶C和D途徑等。但與FcεRⅠ介導的信號相比,c-Kit啟動(dòng)的信號要來(lái)的慢,強度也低,這也可能是為什么單獨c-Kit信號不足以導。TLR介導的激活也是MC活化的一種方式,MC表達多種TLR,人和嚙齒類(lèi)動(dòng)物在TLR表達和細胞分布上略有不同,人MC表達TLR1-9。同其他細胞一樣,MC中TLR誘導的信號可以導致刺激物特異的轉錄激活和細胞因子的產(chǎn)生。運用TLR的激動(dòng)劑預處理MC,可以增強IgE依賴(lài)的FcεRⅠ介導的脫顆粒效應。除了這些受體外,MC還可以通過(guò)補體受體、FcγR、細胞因子受體等激活MC,體內MC的激活可能是這些受體啟動(dòng)信號的一個(gè)整合效應。
3、MC的研究模型
關(guān)于人體內MC的研究,如果要控制其數量、表型及功能非常困難,因此研究者采取了較易控制的MC動(dòng)物實(shí)驗模型。如要分析MC的功能或其在某一生物學(xué)過(guò)程的作用,常采用Kit突變小鼠(WBB6F1-KitW/W-v或C57BL/6-KitW-sh/W-sh),這種小鼠幾乎完全缺乏MC。Kit突變小鼠可以通過(guò)過(guò)繼轉移體外來(lái)源MC的方式恢復MC數目。為了進(jìn)一步研究MC的功能,過(guò)繼轉移的MC可以不是野生型的,根據實(shí)驗需要可以進(jìn)行基因修飾(如通過(guò)RNA干擾技術(shù)降低某種基因的表達),Kit突變小鼠過(guò)繼轉移MC后稱(chēng)為MC敲入型小鼠。C57BL/6-KitW-sh/W-sh型小鼠比WBB6F1-KitW/W-v小鼠的應用更為廣泛,因為前者呈現較少的表型異常,如貧血、不育、骨髓和粒細胞數目減少等。這種小鼠遺傳背景的差異會(huì )影響研究的結論。如有研究證明自身抗體并不能誘導WBB6F1-KitW/W-v型小鼠產(chǎn)生關(guān)節炎癥狀,但其他的研究卻報道MC缺陷的C57BL/6-KitW-sh/W-sh小鼠形成了自身抗體介導、中性粒細胞依賴(lài)的免疫復合物型關(guān)節炎,研究者把這種差異歸結于WBB6F1-KitW/W-v型小鼠存在中性粒細胞的缺陷。
4、MC可作為抗原遞呈細胞(antigen-presentingcell,APC)
MC表達MHCⅠ、Ⅱ類(lèi)分子,體外實(shí)驗表明,MC能加工、遞呈抗原給T細胞,誘導抗原特異性T細胞克隆擴增。MC也能通過(guò)FcεRⅠ結合的IgE增加抗原遞呈,但這種方式并非是MHC分子依賴(lài)性的,它源于MC凋亡后被其他APC吞噬后介導。
目前關(guān)于體內MC遞呈抗原的報道較少,Stelekati等人的研究報道體內抗原負荷的MC可以促進(jìn)CD8+T細胞激活增生產(chǎn)生IL-2、顆粒酶B等效應分子。
5、MC的免疫調節作用
5.1MC募集T細胞MC通過(guò)產(chǎn)生的不同化學(xué)因子控制著(zhù)T細胞的遷移。MC可以通過(guò)產(chǎn)生白三烯B4(leukotrieneB4,LTB4)募集表達LTB4受體的CD4+Th1、Th2、CD8+效應T細胞(但不包括CD8+記憶性T細胞)到達炎癥區域。MC也可以通過(guò)產(chǎn)生的TNF-α上調內皮細胞ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素等黏附分子的表達,而有利于循環(huán)中的淋巴細胞進(jìn)入炎癥區。最近,有報道稱(chēng),MC表面TLR3的激活能導致CXCL10、CCL5的表達上調,而有利于CD8+T細胞的募集。MC分布在血管、神經(jīng)周?chē)怯幸饬x的,通過(guò)其釋放的血管活性胺類(lèi)(如組胺),MC能調節血管的通透性而打開(kāi)血-腦屏障,導致激活的T細胞進(jìn)入腦組織,并且組胺與PGE2一起能激活DC優(yōu)先產(chǎn)生CCL17和CCL22而募集Th2細胞。
5.2MC的正向免疫調節作用MC可以表達多種協(xié)同刺激分子,如B7家族成員、TNF-α及其受體家族成員、CD28、CD40L等。體外研究已證實(shí)MC有協(xié)同刺激效應,如Nakae等的研究結果顯示,MC表面的OX40L與T細胞表面OX40的相互作用對T細胞的增生與細胞因子的產(chǎn)生是必需的。
外周免疫器官中,B細胞表面CD40與T細胞表面CD154的相互作用對Ig的類(lèi)別轉換及生發(fā)中心的形成是非常重要的。有報道稱(chēng)MC系及某些組織中的MC可以表達CD154,這些MC在IL-4或腺苷存在的情況下,可以與B細胞相互作用誘導IgE的產(chǎn)生,這種效應完全是在T細胞不存在的情況下發(fā)生的。大鼠MC也能在IL-4和LPS存在的情況下,增加B細胞IgE和IgG1的產(chǎn)生。另外MC還可通過(guò)產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-6、IL-13等細胞因子影響B(tài)細胞的發(fā)育。DC作為體內能激活初始T細胞的APC,在啟動(dòng)適應性免疫應答中起到了重要作用。
現在有很多證據表明,MC及其產(chǎn)物可以調控DC的遷移、成熟和功能。MC起源的IL-16、IL-18、CCL5、PGE2能促進(jìn)DC募集到免疫反應局部,而別的分泌物像TNF-α、IL-1除有利于DC的遷移,還可以通過(guò)上調α6β4、α6β1整合素、CD80、CD86、CD40、MHCⅡ類(lèi)分子,而促進(jìn)其功能成熟。MC產(chǎn)生的組胺可以通過(guò)H1、H2受體增加DCMHCⅡ類(lèi)分子和協(xié)同刺激分子的表達促進(jìn)其發(fā)育成熟。MC的另一個(gè)分泌產(chǎn)物CCL20可以募集DC前體從血管遷移到感染局部,擴大了免疫反應中的DC群體。在Th2相關(guān)的免疫反應中,MC通過(guò)產(chǎn)生的TSLP、IL-25可以調控DC的功能,IL-25可以促進(jìn)特定亞群的DC產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-13,而TSLP能促進(jìn)DC成熟和產(chǎn)生可以誘導Th2細胞遷移的CCL17。
現在的研究表明,MC對于病原微生物感染模型動(dòng)物的存活至關(guān)重要。Orinska小組證明MC在保護膿毒癥模型小鼠的存活中起到了重要作用,他們的研究結果顯示MC起源的糜蛋白酶通過(guò)誘導產(chǎn)生中性粒細胞趨化因子在這一現象中起到了關(guān)鍵作用,而MC胞內存在的IL-15可以陰性調節糜蛋白酶的表達而負反饋控制這一現象。在大腸桿菌感染的動(dòng)物模型中,MC起源的TNF-α對淋巴結的增生是必須的,在這個(gè)過(guò)程中一方面攜帶有特異性抗原信息的DC進(jìn)入淋巴結,另一方面淋巴細胞滯留,MC增加了淋巴細胞對特異性抗原應答的可能性,因此野生型小鼠比MC缺陷型小鼠針對大腸桿菌的特異性抗體滴度增加。MC起源的蛋白酶6(MCP-6)也被證明能促進(jìn)宿主防御,Thakurdas等的研究結果顯示,MCP-6缺陷型小鼠肺炎克雷伯菌感染后,死亡率明顯增加并且感染局部中性粒細胞浸潤減少,而Shin研究小組則發(fā)現MCP-6可以通過(guò)募集嗜酸性粒細胞在抵抗旋毛蟲(chóng)感染中起到重要作用。
現已證明,繼發(fā)淋巴器官存在寄居的MC,并且在炎癥因子的調控下MC前體可以遷移到脾、淋巴結等外周免疫器官,而T細胞的分化主要發(fā)生在繼發(fā)淋巴器官,在這些部位MC與T細胞的相互靠近允許MC可以影響T細胞的極化狀態(tài),例如MC來(lái)源的組胺可以通過(guò)H1受體促進(jìn)Th1細胞的極化。
在髓磷脂堿性蛋白(MBP)誘導的實(shí)驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)中,MC能增加疾病的發(fā)病率和嚴重性。MC起源的分子,如蛋白酶類(lèi)、氧自由基在這一過(guò)程中起到關(guān)鍵作用。這些產(chǎn)物能降解髓磷脂成分堿性蛋白,導致脫髓鞘,引起大量炎癥細胞的浸潤,產(chǎn)生局部炎癥;組織破壞的產(chǎn)物進(jìn)一步激活MC,導致更多的產(chǎn)物釋放、組織破壞、大量炎性細胞的浸潤和持續的炎癥。MC缺陷型小鼠EAE病情程度降低,并且進(jìn)入CNS的自身反應性CD4+、CD8+T細胞數目減少,而這種小鼠過(guò)繼轉移MC后,CNS出現明顯加重的炎癥和大量自身反應性T細胞的浸潤。
總之,MC有正向的免疫調節作用,表現為淋巴結或炎癥局部的MC通過(guò)表面的協(xié)同刺激分子或產(chǎn)生的介質(zhì)、細胞因子增加宿主的防御反應或促進(jìn)疾病的發(fā)生。
5.3MC的負向免疫調節作用MC可以正向調節免疫應答,但在一定條件下,它也可以阻止免疫反應。近來(lái)的報道稱(chēng)MC具有維持外周耐受和阻止過(guò)量炎癥反應的重要作用。在膀胱感染時(shí),MC針對大腸桿菌的激活信號在啟動(dòng)前炎癥反應時(shí),也伴隨著(zhù)產(chǎn)生免疫抑制分子IL-10,促使膀胱炎癥消退。除了IL-10,MC也可通過(guò)產(chǎn)生TGF-β抑制體內DC和巨噬細胞的功能,對于巨噬細胞來(lái)說(shuō),TGF-β減少了TLR激活的TNF-α和CCL3等細胞因子的轉錄,其也可通過(guò)阻止iNOS的表達減少NO的產(chǎn)生。
現已有報道表明,MC可以降低免疫反應的規模、大小和持續時(shí)間。Hart等在小鼠的接觸性皮炎模型中,證明MC介導了紫外線(xiàn)B誘導的系統性免疫抑制,MC有這種負向免疫調節作用要歸結于其產(chǎn)生組胺的緣故。Grimbaldesto研究小組則在小鼠變應性接觸性皮炎模型中意外發(fā)現,MC持續地限制了模型小鼠病變局部粒細胞、巨噬細胞、T細胞的浸潤及表皮的水腫、壞死,MC的這種效應是由于其產(chǎn)生的IL-10介導的抗炎及免疫抑制作用。
MC也可在其他動(dòng)物模型起免疫抑制作用,Lu等人證明MC在Treg細胞依賴(lài)的同種異體移植耐受中起關(guān)鍵作用,并且激活的Treg細胞通過(guò)產(chǎn)生大量的IL-9募集與激活MC介導了局部的皮膚移植耐受。Huang等的報道稱(chēng)SCF激活的MC通過(guò)釋放腺苷和增加局部微環(huán)境中浸潤Treg數目,而抑制T和NK細胞的功能,從而加重腫瘤微環(huán)境的免疫抑制。
血清素通常被認為是一種神經(jīng)遞質(zhì),但近來(lái)發(fā)現它也參與了免疫反應。有研究認為血清素能促進(jìn)T細胞增生,被認為是T細胞激活的輔助信號。
MC可以表達血清素特異的轉運蛋白,因此可以吸收和存儲血清素。因此在免疫反應中,MC的存在有可能導致局部微環(huán)境血清素的減少,從而不利于T細胞的激活和增生。除了分泌具有免疫抑制效應的分子外,MC也被報道其表面表達具有抑制功能的協(xié)同刺激分子PDL1、PDL2,因此MC也可能通過(guò)直接接觸抑制表達PD1分子T細胞的功能。
6、展望
在這篇綜述里,我們討論了MC在免疫反應中既可具有正向也可具有負向的免疫調節作用。如何利用MC這種雙向免疫調節作用的特點(diǎn),對于臨床上開(kāi)展以MC為靶點(diǎn)的治療非常重要。對于腫瘤、感染性疾病,可以采用MC疫苗佐劑的方法,在疫苗接種的同時(shí),激活MC釋放TNF及其他產(chǎn)物以增強抗原特異性免疫應答;而對于變態(tài)反應、自身免疫性疾病,如何有效誘導MC產(chǎn)生IL-10或TGF-β分子可能會(huì )是一個(gè)好的方案。關(guān)于這兩方面的研究都將是未來(lái)研究的重點(diǎn)。
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