- 相關(guān)推薦
環(huán)境抗腫瘤藥物傳輸系統
給藥系統為了研究環(huán)境響應性抗腫瘤藥物給藥系統,首先必須了解設計產(chǎn)生環(huán)境敏感型抗腫瘤藥物載體系統的腫瘤生理學(xué)機制[9].惡性腫瘤相比較于正常組織,除了細胞失控性生長(cháng)外,主要特點(diǎn)有:a.新陳代謝旺盛導致酸液過(guò)多,促成腫瘤部位偏酸性;b.由細胞缺氧和缺乏營(yíng)養物質(zhì)而導致低氧環(huán)境;c.細胞表面某些蛋白特異性高表達;d.胞吞率高;e.某些抗原特異性表達;f.血管再生等.顯然,理想的抗腫瘤藥物給藥系統可根據腫瘤細胞/組織微環(huán)境的變化,被賦予修飾或改性,使其能隨外界環(huán)境刺激而產(chǎn)生響應,發(fā)生結構或性能的改變,從而使所載藥物順利通過(guò)體內的各種屏障而在特定組織或細胞釋放,實(shí)現高效給藥,提高藥物在病變組織的濃度,降低藥物對正常組織的毒副作用.這些外界刺激主要是物理和化學(xué)信號.物理信號一般包括:熱、電場(chǎng)、磁場(chǎng)、超聲波;化學(xué)信號一般包括pH、還原電勢、酶、離子強度[10].
1pH敏感型給藥系統
在環(huán)境響應型藥物載體中,pH敏感型的載藥系統研究最為廣泛,這是由于體內的器官、組織、亞細胞環(huán)境有不同的pH值域[11].人體正常組織的pH值一般為7.4,但是當機體發(fā)生異常時(shí),例如發(fā)燒、感染或癌變,組織往往呈現出更低的pH值[12].由于腫瘤的生長(cháng)和轉移十分迅速,腫瘤中的血管往往無(wú)法提供足夠的養料和氧氣來(lái)供應腫瘤細胞的繁殖,腫瘤內部的缺氧狀態(tài)使腫瘤細胞無(wú)氧糖酵解產(chǎn)生乳酸,而腫瘤內部血管系統的缺乏使得產(chǎn)生的乳酸不能充分排出,導致腫瘤內呈酸性.需要指出的是,腫瘤部位為微酸性環(huán)境,pH值大約在6.75,腫瘤內部存在pH值更低的酸性環(huán)境.腫瘤細胞中早期內涵體的pH值在6.0左右,甚至低于5.4[13],晚期內涵體的pH值一般在5.0左右.溶酶體的pH值更低,為4.0~5.0[14-16].藥物進(jìn)入體內就會(huì )面臨這種復雜的pH環(huán)境,例如口服制劑需要經(jīng)歷胃的強酸性到腸道的中性和弱堿性;而抗腫瘤藥物需要面對的環(huán)境是腫瘤細胞內外的pH梯度差,它也是多耐藥性的原因之一.絕大多數的抗腫瘤藥物(如阿霉素、柔紅霉素和長(cháng)春新堿)為弱堿性電解質(zhì),使得它們在pH值較低的環(huán)境中較易離子化,因此不易通過(guò)細胞膜的脂質(zhì)層,從而降低了其對腫瘤細胞的毒性.因此,通過(guò)腫瘤部位和正常組織pH的差異來(lái)設計的抗腫瘤藥物的給藥系統,可實(shí)現藥物在腫瘤組織/細胞的高富集和最大限度地提高抗癌藥物的利用度.pH敏感的納米藥物載體分為兩類(lèi),一類(lèi)是在納米粒子中含有質(zhì)子供體基團,例如L-組氨酸[17]、吡啶[18]、三級氨基[19]等.質(zhì)子供體基團具有其一定的pKa值,在大于pKa的pH條件下聚合物自組裝成為納米粒子,帶有質(zhì)子供體基團的鏈段不帶電.當pH低于pKa時(shí),帶有質(zhì)子供體基團的鏈段質(zhì)子化,使鏈段帶正電,聚合物的構型發(fā)生了變化,將負載的藥物釋放出來(lái).而在整個(gè)過(guò)程中,聚合物的結構是沒(méi)有變化的.例如,Na和Bae[20]將磺酰胺接到普魯藍衍生物上制備了pH敏感聚合物,在水溶液中自組裝形成pH敏感納米粒子,將阿霉素載入,形成載藥納米粒子.當環(huán)境pH小于6.8時(shí),載藥納米粒子將阿霉素迅速釋放.ZhongweiGu課題組制備了聚乙二醇-聚組氨酸-聚丙交酯的線(xiàn)性聚合物[21].如圖1所示,這一經(jīng)多個(gè)咪唑基團修飾該圖顯示了pH敏感的三嵌段共聚物納米粒子的藥物釋放過(guò)程.納米粒子可分為三層,內層是疏水的聚丙交酯,中間是pH敏感的聚組氨酸,外層是親水的聚乙二醇.在外界環(huán)境的pH發(fā)生變化時(shí),中間pH敏感的聚組氨酸發(fā)生溶脹或收縮,實(shí)現阿霉素在納米粒子中的可控釋放.的聚合物,在pH7.4條件下,可物理包裹抗腫瘤藥物阿霉素,形成穩定的、粒徑可控的納米粒子給藥系統.可喜的是,在pH7.4條件下,抗腫瘤藥物可快速釋放出來(lái),并表現出高效的體外抗腫瘤效果.另一類(lèi)pH敏感納米給藥系統是含有pH敏感鍵的系統,即含有對酸易水解的化學(xué)鍵,在溶液的pH發(fā)生變化時(shí)敏感化學(xué)鍵被打斷,致使藥物載體的性能發(fā)生變化[22].在這個(gè)過(guò)程中,聚合物與藥物偶聯(lián)的連接體(linker)結構被破壞,從而具有對pH敏感響應的性能[23].目前廣泛應用于pH敏感型藥物載體的化學(xué)鍵有腙鍵[24]、亞胺[25]、原酸酯[26]、乙烯醚[27]等,其中以腙鍵作為pH敏感鍵報道的最多.腙鍵是一種易在酸性條件下水解的敏感鍵,通過(guò)含有腙鍵的酸敏感藥物載體,抗腫瘤藥物可經(jīng)細胞內吞進(jìn)入細胞,克服多耐藥性,能夠通過(guò)內涵體/溶酶體,提高藥物進(jìn)入細胞的效率.Prabaharan等[28]將阿霉素(DOX)以腙鍵連接到兩親性超支化聚合物的疏水端,使聚合物膠束具有pH控制釋放效果,此外,他們還加上了葉酸受體到膠束表面,增加系統的靶向性.抗腫瘤藥物阿霉素等通過(guò)腙鍵偶聯(lián)到聚合物上,獲得pH敏感的納米給藥系統.體外釋放實(shí)驗表明,藥物阿霉素在不同的pH條件下,體外的釋放情況不同,表現出明顯的pH敏感釋放特性,在pH7.4的條件下很穩定,隨著(zhù)pH的降低從共聚物斷裂下來(lái)的阿霉素分子的累積釋放量依次增加,并且pH越低釋放的速率越快,釋放的也越完全.Zhang課題組[24]也將前藥與聚合物以腙鍵共價(jià)連接,形成膠束.體外結果也顯示,在生理中性pH值環(huán)境中相當穩定,但到達癌變細胞內部的內涵體和溶酶體時(shí),由于pH值的降低,連接藥物與聚合物的腙鍵迅速斷裂,從而導致藥物的大量釋放.ZhongweiGu課題組也同時(shí)設計制備了基于肽類(lèi)樹(shù)狀大分子的納米粒子給藥系統[29-30],將抗癌藥DOX通過(guò)pH敏感性的腙鍵連接到樹(shù)枝狀分子上,形成兼具有被動(dòng)靶向和pH敏感釋放的載藥納米粒子,體外釋放結果發(fā)現,這類(lèi)納米給藥體系,在pH5.0的條件下,藥物釋放速率更快,54h后累積釋放量達到80%,在pH7.4的條件下釋放速率明顯低于pH5.0,54h后累積釋放量只有20%左右.
而對于樹(shù)狀大分子修飾的肝素納米給藥體系,在pH5.0的條件下,藥物釋放速率更快,54h后累積釋放量達到90%,在pH7.4的條件下釋放速率明顯低于pH5.0,54h后累積釋放量只有20%左右.結果表明這些納米給藥系統均具有良好的pH敏感釋放特性.我們同時(shí)還考察了這些納米粒子給藥系統在體外的毒性以及體內的抗腫瘤效果,對組織切片進(jìn)行病理學(xué)分析.結果顯示,兩種載藥系統均能在腫瘤部位保持一個(gè)較高的藥物濃度,抗癌藥物在細胞內緩慢地釋放出來(lái),延長(cháng)了治療時(shí)間,從而證實(shí)給藥系統都具有良好的生物相容性,并能減小DOX的毒副作用,增加腫瘤的治療效果.同時(shí)利用腙鍵實(shí)現pH敏感的還有Pu等[31]以多面體低聚倍半硅氧烷(POSS)為核,合成聚L-谷氨酸樹(shù)狀大分子,將阿霉素以腙鍵連接在樹(shù)狀大分子上,形成pH敏感釋放的載藥納米粒子.體內效果也表明其相對于自由阿霉素,大大提高了抗腫瘤效果.類(lèi)似的還有Yuan等[32]將阿霉素以腙鍵連接在OAS為核的聚L-谷氨酸樹(shù)狀大分子上,體外效果也顯示了這個(gè)體系的pH敏感性和良好的細胞毒性.這類(lèi)肽類(lèi)樹(shù)狀大分子由于具有良好的生物安全性[33-34],具有客觀(guān)的研究?jì)r(jià)值和應用前景.以腙鍵等pH敏感鍵設計藥物載體的報道很多,發(fā)展也非常迅速.對pH的響應更快、更主動(dòng),藥物傳輸效率更高的腫瘤藥物釋放體系仍在進(jìn)一步研究中.在較窄的pH范圍內快速作出響應,產(chǎn)生化學(xué)、物理性質(zhì)的變化,仍是此領(lǐng)域研究的難題[35-36].因此近年來(lái),具有pH敏感導致電荷反轉的聚合物納米粒子載藥體系成為了研究熱點(diǎn).Kataoka課題組[37]設計了一種電荷反轉膠束,來(lái)特定釋放于早期的內涵體.他們利用檸酰胺在中性條件下穩定、在pH5.0左右快速降解的特點(diǎn),合成了將甲基順丁烯二酸基團連接到聚乙二醇和聚天冬氨酸上的嵌段共聚物,形成膠束.膠束在生理中性條件呈負電,但到達腫瘤細胞時(shí),由于內涵體的pH下降,甲基順丁烯二酸基團被剪切,從而出現自由的帶正電荷的胺,釋放出藥物.隨著(zhù)對pH敏感型聚合物納米粒子藥物載體的深入研究,研究者也設計出一些pH雙敏感型藥物載體來(lái)提高藥物傳輸的效率.只對細胞外pH(pHe)敏感的給藥系統往往在細胞外就釋放出藥物,因此不足以殺死某些耐藥性的細胞,而只對細胞內pH(pHi)響應的給藥系統,不能夠提高藥物的內吞.因此,JunWang課題組[38]設計出利用酰胺基和腙鍵的對細胞外和細胞內pH環(huán)境雙敏感的聚合物納米載體.從體外的細胞吞噬和細胞毒性結果來(lái)看,該種聚合物載體系統對腫瘤的治療顯示出了巨大的潛力.
2溫度敏感納米給藥系統
人體內錯綜復雜的機制時(shí)刻力爭保持體內動(dòng)態(tài)平衡,一旦平衡被打破,不同的機體調節也是異常組織區別于正常組織的主要標志.研究發(fā)現,在腫瘤或炎癥組織區域經(jīng)常伴隨有高熱[39].這是由于體內正常組織在一般情況下,血流量大、流速快、在體溫升高時(shí)血管擴張,散熱較快,減少了對組織的損傷,促成自我修復.而腫瘤內細胞增殖迅速、密度很高、積壓的新生血管形態(tài)異常,造成血液淤滯,易形成血栓或栓塞,使得散熱困難.腫瘤組織在受熱后失去自我調節作用,血流量明顯降低,致使腫瘤細胞代謝產(chǎn)生的熱量和其他代謝產(chǎn)物不能迅速排出.同樣將外加溫度升高至40℃,瘤體內的溫度可形成與正常組織5℃~10℃的溫差,造成腫瘤細胞凋亡,而正常組織卻不受損害.這就催生了熱療,作為一種新的腫瘤治療方法,正引起醫學(xué)界的重視.更值得注意的是,溫度敏感型藥物傳遞系統若與熱療結合起來(lái)能起到協(xié)同作用,能增強對腫瘤的細胞毒性[40-41].加之對腫瘤部位進(jìn)行局部加熱的技術(shù)已經(jīng)非常成熟,如磁感應、超聲波、熱水浴、紅外、微波等,以及在腫瘤部位加熱,腫瘤血流量增大和微血管滲透性的增加能在腫瘤部位產(chǎn)生藥物的增溶作用[42-43],溫度敏感納米藥物載體近年來(lái)得到了迅猛的發(fā)展.溫度敏感型聚合物納米給藥系統在溶液中存在隨溫度變化的相轉變點(diǎn),此溫度稱(chēng)作臨界溶解溫度,它一般分為低臨界溶解溫度(LCST)和高臨界溶解溫度(UCST).溫度敏感型聚合物主要是指聚合物鏈上或其側鏈存在含有LCST或UCST的鏈段,并具有一定比例的親疏水基團,溫度的變化會(huì )影響這些基團的親疏水作用以及分子間的氫鍵作用,通過(guò)結構的變化引發(fā)相變.最典型的溫度敏感型聚合物是側鏈同時(shí)含有疏水基團(異丙基)和親水基團(酰胺鍵)的聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAAM)[44-45],它在水中的相轉變溫度大約在32℃.室溫下(25℃~32℃),由于酰胺鍵的氫鍵作用,它在水中可以溶解,當升高溫度至32℃~35℃,疏水基團之間的作用得到加強,而氫鍵遭到破壞[46-47],抗腫瘤藥物被釋放出來(lái).
RenxiZhuo課題組[48]將PNIPAAm與三段疏水聚(3-己內酯)連接起來(lái)自組裝形成星狀聚合物膠束,觀(guān)察其在溫度逐漸增大過(guò)程中的變化.此膠束的溫度敏感機制為當膠束未到達病理部位時(shí),膠束因其高度水化的殼層而穩定存在;當膠束到達病理部位,周?chē)h(huán)境溫度升高,使膠束的親水殼層變得疏水(圖2).疏水的膠束表面更易被腫瘤細胞內吞,增加了藥物在腫瘤細胞內的積累.初始階段聚合物膠束隨著(zhù)溫度的增加,形態(tài)并沒(méi)有特別大的改變,但是溫度超過(guò)LCST(36℃~37℃),粒徑急劇增大,顯然膠束最終由于接近相轉變溫度產(chǎn)生的疏水作用力開(kāi)始團聚,此時(shí)膠束外殼(PNIPAAm部分)變得更疏水,膠束的殼-核結構變形.在體外模擬釋放中發(fā)現,在LCST以下,載藥膠束結構穩定,一旦溫度升至42℃(LCST以上),藥物立即加速釋放.釋放表現出奇妙的快/慢變換,這主要歸功于溫敏性外殼在不同溫度下對整個(gè)膠束結構的影響.但是PNIPAAm水溶液的LCST低于人體的正常體溫,從而限制了其在人體的應用.通過(guò)與其他單體共聚的方法可以改變LCST,例如增加疏水基團可降低其LCST;增加親水基團能提高其LCST。
【環(huán)境抗腫瘤藥物傳輸系統】相關(guān)文章：
抗腫瘤藥物常見(jiàn)危害研究11-18
基于A(yíng)DSL傳輸的網(wǎng)絡(luò )視頻應用系統03-18
CO-OFDM 傳輸系統調制方式分析03-02
高速視頻信號的光纖傳輸系統設計03-21
DWDM系統中先進(jìn)光纖傳輸調制格式的調研03-30
遠程多點(diǎn)無(wú)線(xiàn)數據傳輸系統的研制03-07
淺談廣播電視信息傳輸系統的維護措施02-25
探析廣播電視信息傳輸系統的維護措施03-28
試析廣播電視信息傳輸系統的維護措施03-15