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甲氨蝶呤輔助早孕藥物流產(chǎn)的臨床觀(guān)察
目的：探討甲氨蝶呤輔助米非司酮配伍米索前列醇終止早孕的臨床效果。方法：將264例妊娠34~49天婦女隨機分成觀(guān)察組與對照組，對照組采用米非司酮配伍米索前列醇進(jìn)行藥物流產(chǎn),觀(guān)察組額外加用甲氨蝶呤輔助藥物流產(chǎn)，對兩組藥物流產(chǎn)成功率、孕囊2小時(shí)內的排出率、陰道出血持續時(shí)間、尿HCG10天內轉陰情況進(jìn)行比較。結果：觀(guān)察組藥物流產(chǎn)成功率、孕囊2小時(shí)內的排出率優(yōu)于對照組，差異有高度統計學(xué)意義 (P<0.01)；觀(guān)察組陰道出血持續時(shí)間10天內干凈與尿HCG10天內轉陰發(fā)生率較對照組高，差異有統計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組各種副反應發(fā)生率差異均無(wú)統計學(xué)意義（P＞0.05）。結論：?jiǎn)未慰诜?5mg甲氨喋呤片輔助早孕藥物流產(chǎn)，可以明顯提高流產(chǎn)成功率、縮短孕囊排出的時(shí)間，可以縮短陰道出血持續時(shí)間，藥物副反應無(wú)明顯增加。
甲氨蝶呤；米非司酮；米索前列醇；藥物流產(chǎn)
Objective: To study clinical effects of Methotrexate auxiliary Mifepristone and misoprostol to terminate early pregnancy. Methods: 264 patients 34-49 days pregnant women were randomly divided into observation group and control group .The control group were treated with mifepristone and misoprostol for medical abortion, the observation group extra auxiliary medical abortion with methotrexate, the two group success rate of medical abortion, pregnancy sac discharge rate of 2 hours, the duration of vaginal bleeding, urinary HCG cloudy time were compared. Results: Success rate of medical abortion group, gestational sac within 2 hours of discharge rate of the observation group was better, the difference was highly statistically significant (P <0.01); Duration of vaginal bleeding clean within 10 days and negative within 10 days of urine HCG Incidence of the observation group was better, the difference was statistically significant (P <0.05); The incidence of adverse reactions of various groups were not significantly different (P> 0.05). Conclusion: Single oral dose of 25mg methotrexate tablets assisted pregnancy abortion, can significantly improve the success rate of miscarriage, gestational sac shorter discharge time, to shorten the duration of vaginal bleeding, no significant increase in drug reaction.
Methotrexate；Mifepristone；Misoprostol；medical abortion
米非司酮配伍米索前列醇應用于終止≤49天的早期妊娠是醫療機構十分常用的非手術(shù)措施終止早孕的一種方法，流產(chǎn)效果肯定、痛苦小、安全、副反應少或反應輕，但由于藥物流產(chǎn)過(guò)程用時(shí)較長(cháng)，開(kāi)始用藥至孕囊排出大都需要3~4天，且需要婦女到留觀(guān)數小時(shí)，與手術(shù)流產(chǎn)相比相對費時(shí)又不方便，且存在藥物流產(chǎn)不全、出血時(shí)間長(cháng)等不足。當前的無(wú)痛人流讓女性尤為擔心的流產(chǎn)疼痛得到了有效解決，加上醫療市場(chǎng)化等原因，更可觀(guān)的效益，方便省時(shí)，以及擔憂(yōu)藥物流產(chǎn)的副作用等原因，使無(wú)痛人流得到了廣泛推廣，藥物流產(chǎn)的優(yōu)越性越來(lái)越受到忽視。因此，探尋有效的增強藥物流產(chǎn)療效、減少其副作用的方法對重新樹(shù)立藥物流產(chǎn)的優(yōu)越性以及減少手術(shù)流產(chǎn)的并發(fā)癥均極為重要。氨甲蝶呤是一種抗腫瘤藥物，其的安全性已通過(guò)大劑量治療滋養細胞腫瘤得到證實(shí)，目前臨床上用小劑量甲氨蝶呤治療異位妊娠，顯示效果肯定，且既無(wú)明顯副作用，也無(wú)遠期不良后果[1]。本研究采用口服25mg甲氨蝶呤片與米非司酮及米索前列醇并用進(jìn)行藥物流產(chǎn)，以觀(guān)察流產(chǎn)效果。
1資料與方法
1.1一般資料：2008年10月至2010年9月，在我科門(mén)診要求藥物流產(chǎn)的健康婦女264例，年齡為19~38歲，孕周在34~49天，經(jīng)尿妊娠試驗、婦科檢查、B超證實(shí)為宮內妊娠，無(wú)使用米非司酮、前列腺素、甲氨蝶呤禁忌癥，血尿常規、肝腎功能正常，隨機分為觀(guān)察組132例和對照組132例。觀(guān)察組均知情并同意加用甲氨蝶呤輔助藥物流產(chǎn)。
1.2用藥方法:對照組：米非司酮50mg口服，每天1次,共3次(總量150mg)，第4日上午服米索前列醇0.6mg。觀(guān)察組：第1次服用米非司酮時(shí)同時(shí)加服甲氨蝶呤25mg，其余給藥方法同對照組。米非司酮25mg/片，米索前列醇0.2 mg/片，由北京紫竹藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，甲氨蝶呤2.5mg/片，由上海信誼藥廠(chǎng)生產(chǎn)。
1.3觀(guān)察隨訪(fǎng)項目:由專(zhuān)門(mén)的醫務(wù)人員向兩組婦女交代注意事項及隨訪(fǎng)事項，流產(chǎn)成功者于第10天門(mén)診隨訪(fǎng)，有特殊情況如陰道出血多等隨時(shí)來(lái)醫院處理。明確醫患雙方的聯(lián)系方式以確保有問(wèn)題及時(shí)溝通以及避免失訪(fǎng)影響研究結果。觀(guān)察隨訪(fǎng)項目包括：①妊娠組織排出情況及排出時(shí)間；②尿HCG轉陰情況；③陰道出血持續時(shí)間；④藥物副反應；⑤復查血尿常規、肝腎功能。
1.4療效標準:①藥物流產(chǎn)成功：在醫院門(mén)診觀(guān)察6h內妊娠組織完整排出（經(jīng)專(zhuān)業(yè)醫務(wù)人員確認完整），妊娠組織排除后腹痛逐漸停止，陰道出血逐漸減少、停止，全過(guò)程未清宮處理者；②藥物流產(chǎn)失�。喊ㄓ盟幒�6h以上仍未見(jiàn)妊娠組織排除或用藥后無(wú)論孕囊是否排除但陰道出血量過(guò)多而行清宮處理者。
1.5數據的管理與分析:全部數據采用SPSS11.0建立數據庫進(jìn)行管理與分析。兩組各指標之間的比較，采用方差分析或χ2檢驗。
2結果
2.1一般情況比較:具體見(jiàn)表1。觀(guān)察組與對照組婦女的年齡、停經(jīng)天數、孕囊大小、妊娠次數差異均無(wú)統計學(xué)意義。
2.2流產(chǎn)效果比較 結果見(jiàn)表2。從表2可見(jiàn)，兩組藥物流產(chǎn)成功（全過(guò)程未清宮處理者）發(fā)生率差異有高度統計學(xué)意義 (P<0.01)。
2.3孕囊2小時(shí)內的排出情況比較 結果見(jiàn)表3。記錄兩組藥物流產(chǎn)成功者從服用米索前列醇起至孕囊排除時(shí)止的時(shí)間長(cháng)短，將服用米索前列醇之前孕囊已排除者（觀(guān)察組有16例，對照組9例）統計在內，但仍按計劃服用米索前列醇片。兩組孕囊2小時(shí)內的排出率差異有高度統計學(xué)意義 (P<0.01)。
2.4尿HCG10天內轉陰情況比較 兩組藥物流產(chǎn)成功者均在孕囊排出后第10天復查尿HCG情況，觀(guān)察組尿HCG10天內轉陰人數占82.5%（104／126），對照組占72.1%（75／104），兩者間差異有統計學(xué)意義（χ2=5.065，P＜0.05）。
2.5陰道出血持續時(shí)間比較 結果見(jiàn)表4。為避免陰道出血時(shí)間過(guò)長(cháng)引起盆腔炎癥，將藥物流產(chǎn)成功者孕囊排除后陰道出血持續時(shí)間大于10天的婦女列為需要干預的對象，結果兩組間差異有統計學(xué)意義（P＜0.05）。
3討論
3.1本研究的依據 甲氨蝶呤屬葉酸類(lèi)似物，是一種抗腫瘤藥物，能抑制滋養細胞增生，破壞絨毛，使胚胎組織壞死、脫落[2]。小鼠抗早孕實(shí)驗[3]發(fā)現HCG和孕酮可拮抗甲氨蝶呤抗早孕的作用，米非司酮可增加甲氨蝶呤的抗早孕作用，提示兩藥合用抗早孕有協(xié)同作用。劉青[1]，王雪玲[4]等通過(guò)臨床病例觀(guān)察，均證實(shí)甲氨蝶呤輔助米非司酮及米索前列醇用于早孕藥物流產(chǎn)，可提高完全流產(chǎn)率，減少藥物流產(chǎn)的并發(fā)癥，且不增加其副作用。
3.2流產(chǎn)效果及孕囊排出時(shí)間:米非司酮配伍米索前列醇終止早孕一般在婦科門(mén)診開(kāi)展，無(wú)需住院，但出于安全考慮，一般要求婦女到醫院門(mén)診服用米索前列醇片并等待孕囊排除，一些婦女在服用米索前列醇片后孕囊排出時(shí)間較長(cháng)，這勢必導致不必要的清宮處理。在實(shí)際工作中，一些醫療機構及醫務(wù)人員為了省事，在早孕婦女服用米索前列醇片后的短時(shí)間內即做清宮處理，這就失去了藥物流產(chǎn)的價(jià)值。本研究觀(guān)察組口服25mg甲氨蝶呤片輔助藥物流產(chǎn),6h內藥物流產(chǎn)成功（全過(guò)程中未清宮處理者）者占95.5%，其中孕囊在2小時(shí)內排出者占81.7%，均顯著(zhù)高于對照組，差異有高度統計學(xué)意義 (P<0.01)。因此，甲氨蝶呤輔助藥物流產(chǎn)，可使流產(chǎn)成功率更高，孕囊排出更快，這將使醫務(wù)人員與非意愿妊娠的早孕婦女均更樂(lè )意接受這種非手術(shù)流產(chǎn)方式，特別對年輕的未曾生產(chǎn)過(guò)的婦女意義更大，可以減少手術(shù)流產(chǎn)所致的不孕癥等后遺癥以及由此帶來(lái)的身心困擾。
3.3陰道出血持續時(shí)間:藥物流產(chǎn)后出血時(shí)間過(guò)長(cháng)和出血量過(guò)多是其主要副反應。國外提出超過(guò)15天即為陰道出血時(shí)間過(guò)長(cháng)，陰道出血過(guò)多一般指藥物流產(chǎn)后陰道出血短時(shí)間內達到或超過(guò)200ml[5]。本研究對兩組陰道出血量過(guò)多者均行清宮處理，主要觀(guān)察流產(chǎn)成功未清宮者陰道出血持續時(shí)間。米非司酮配伍米索前列醇藥物流產(chǎn)后陰道出血時(shí)間一般持續10天至2周，最長(cháng)可達1~2個(gè)月[2]。陰道出血持續時(shí)間過(guò)長(cháng)，宮頸口持續開(kāi)放，增加了宮腔、輸卵管等內生殖器感染的機會(huì )。甲氨蝶呤可以加速子宮蛻膜絨毛的剝脫，在藥物流產(chǎn)中發(fā)揮縮短陰道流血時(shí)間的作用，但其作用機制有待于深入研究[1]。本研究將陰道出血持續時(shí)間超過(guò)10天的婦女列為需要干預的對象，采用抗生素預防感染及性激素止血等措施加以處理，以縮短陰道出血時(shí)間，避免不良后果的發(fā)生。本研究觀(guān)察組尿HCG10天內轉陰以及陰道出血持續時(shí)間在10內干凈的比例均較對照組高，兩者差異有統計學(xué)意義（P＜0.05），即口服25mg甲氨蝶呤片輔助藥物流產(chǎn)可以縮短陰道出血持續時(shí)間及由此帶來(lái)的并發(fā)癥。
3.4藥物副反應 米非司酮配伍米索前列醇終止早孕，部分婦女出現惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等副反應，特別是在使用米索前列醇片后，引起與分娩類(lèi)似的子宮肌陣發(fā)性收縮以排出孕囊，但持續時(shí)間短、陣痛程度較輕，兩組婦女的接受度均極高。本研究采用甲氨蝶呤25 mg單次給藥用于早期宮內妊娠，劑量較國外口服甲氨喋吟異位妊娠的用量60㎎／㎡[6]明顯更小，且無(wú)需重復用藥。本研究結果亦表明，觀(guān)察組在加用25mg甲氨蝶呤口服片后藥物副反應發(fā)生率較對照組差異無(wú)統計學(xué)意義（P＞0.05），藥物副反應無(wú)明顯增加。
綜上所述，單次口服25 mg甲氨喋呤片輔助米非司酮配伍米索前列醇終止早孕，可以明顯提高流產(chǎn)成功率、縮短孕囊排出的時(shí)間，可以縮短陰道出血持續時(shí)間，藥物副反應無(wú)明顯增加，具有用藥量小，一次性服藥，方便、等優(yōu)點(diǎn)。本研究不足之處在于，沒(méi)有設計甲氨喋呤不同的口服用藥劑量的臨床資料比較，今后需要增加更小的甲氨喋呤用藥劑量的研究，以達到最小的劑量最優(yōu)的效果。
文獻
[1] 劉青.藥物流產(chǎn)中加用甲氨蝶呤的臨床療效觀(guān)察.綜合臨床,2002,18（2）:185-186
[2]樂(lè )杰主編.婦產(chǎn).第6版.北京:人民衛生出版社,2005,110-115,397-398
[3]王乃功.甲氨喋呤對小鼠抗早孕作用的研究.藥學(xué)學(xué)報,1998,33(1):10-13
[4]王雪玲,馬恩平,王健.甲氨蝶呤輔助早期妊娠藥物流產(chǎn)182例臨床觀(guān)察.實(shí)用婦產(chǎn)科雜志,2005,21(9):544-545
[5]朱慧玲,程利南.藥物流產(chǎn)后陰道出血的原因分析和治療現狀.中國計劃生育學(xué)雜志,2006,131(9):569-571
[6]胡寒摘.口服氨甲喋吟治療異位妊娠研究.國外醫學(xué)婦產(chǎn)科學(xué)分冊,2003,30(2):126
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