論中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究意義及現狀

　　論文關(guān)鍵詞：；藥代動(dòng)力學(xué)；藥現代化

　　論文摘要：從中藥復方的特點(diǎn)和研究現狀入手，對有效成分明確和不明確的中藥及其復方制劑在藥動(dòng)學(xué)上的應用進(jìn)行了論述和比較，指出了各種研究方法存在的不足；強調應進(jìn)一步加強對中藥復方學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)的研究，用科學(xué)的闡明中藥復方的作用過(guò)程和機理；此舉將對中實(shí)現現代化，走向國際產(chǎn)生重要影響。

　　1 中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究意義
　　
　　中藥及其復方的藥物動(dòng)力學(xué)研究，是近十多年興起的中藥藥分支，主要是研究藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄，用模型來(lái)定量描述藥物在體內的動(dòng)態(tài)過(guò)程。它對中藥藥理學(xué)及中醫的發(fā)展有著(zhù)重要的意義。中藥藥動(dòng)力學(xué)研究是闡明中藥作用機理必不可少的環(huán)節。藥代動(dòng)力學(xué)參數可以為毒性試驗設計和毒理效應分析提供依據。受多種因素的影響，毒性試驗觀(guān)察到的毒性反映往往不與劑量相關(guān)而與血藥濃度相關(guān)，如果高濃度的藥物劑型不利于藥物吸收，進(jìn)入體內的藥量與劑量不成正比，就有可能造成毒性劑量評估上的偏差。眾所周知，進(jìn)行中藥及其復方制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究會(huì )有不小的困難，因此，更需要廣大的工作者集中力量，找出中藥作用中有代表性，有規律性的機理或具有可行性、可操作性的系統研究方，使中藥藥代動(dòng)力學(xué)的研究更科學(xué)、更系統，更能滿(mǎn)足現代臨床治療的要求。
　　
　　2 中藥復方的自身特點(diǎn)及中醫對藥代動(dòng)力學(xué)的認識
　　
　　中藥復方是中醫防治疾病的主要手段。中醫理論的特色之一就在于強調“人”的整體觀(guān)，發(fā)揮藥物的整體調節作用，并用辯證施治的思維方法來(lái)處方用藥�，F代藥理學(xué)研究已初步證明復方藥效的發(fā)揮并非是簡(jiǎn)單的單味藥相加或毒性的相減，而是方中藥物之間所發(fā)生的協(xié)同、制藥或改性等作用，使復方達到預期的治療目的。目前，國內對復方的研究中，有相當一部分在藥理效應及臨床療效的觀(guān)察階段，雖然也引用了一些藥理學(xué)手段，但僅表現在對幾個(gè)特異性指標的觀(guān)測上，且重復研究居多，所研究的中藥復方組成不穩定，藥效重現性差，難以全面而準確地反映出復方藥物的作用機制，這使得國內復方制劑穩定性差，質(zhì)量標準不高，較難與國際醫藥市場(chǎng)接軌。中藥成分十分復雜，即使是單味藥物，其所含的有效成分也達數種之多；而且在多數情況下又是以復方制劑給藥。許多中藥到目前為止其有效成分和作用機制還不是很清楚，加之中藥中的一些有效成分含量很少，并且還有不少結構相似的類(lèi)似物。來(lái)源產(chǎn)地不同，不同季節采收，不同方式加工等特點(diǎn)，使得常規的化學(xué)分析以及數據的解析產(chǎn)生困難，實(shí)驗結果不易重復，給藥代動(dòng)力學(xué)的研究帶來(lái)了許多困難。
　　
　　3 中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究的現狀
　　
　　中藥的藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究與西藥相比有很多不同的地方，因此決定了其研究方法也存在一定的差異。一般按有效成分明確的中藥及其制劑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究和有效成分不明的中藥及其制劑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究?jì)煞N情況來(lái)進(jìn)行評述。
　　3.1 有效成分明確的中藥及其制劑的藥代動(dòng)力學(xué)現狀
　　有效成分明確的中藥及其制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究方法與西藥類(lèi)似。隨著(zhù)對中藥中有效成分的研究方法和檢測技術(shù)的改進(jìn)和完善，目前許多中藥特別是單味中草藥的有效成分已相當明確，據在九十年代前就已對120多種中藥的有效成分進(jìn)行過(guò)研究^[1]。并已對相當一部分進(jìn)行了體內外代謝的研究，且得出了明確的代謝產(chǎn)物，并對其體外藥代動(dòng)力學(xué)參數進(jìn)行了研究。如畢惠嫦^[2]研究了丹參酮Ⅱ_A在大鼠肝微粒體酶中的代謝動(dòng)力學(xué)，指出了參與丹參酮Ⅱ_A體內代謝的肝微粒體酶。艾路等^[3]對復方中藥中烏頭生物堿在人體內的代謝產(chǎn)物進(jìn)行了研究，采用液相色譜-電噴霧離子阱多級質(zhì)譜(LC-ESI-MSn)法檢測出5種烏頭生物堿代謝產(chǎn)物。陳勇^[4]等對葫蘆巴堿在大鼠體內的代謝產(chǎn)物進(jìn)行了推測，從大鼠尿中檢測出原藥及其三種代謝產(chǎn)物。
　　3.2 中藥復方及其制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究現狀
　　到目前為止還有許多中藥及其復方制劑或因化學(xué)結構不明，或由于是混合物而非單體，無(wú)法用化學(xué)分析方法測定有效成分含量，因而給其藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究帶來(lái)困難。大部分人用復方或其制劑中的某一單體來(lái)代替整方的藥物代謝過(guò)程。如李再新^[5]等將補陽(yáng)還五湯水提醇沉液給予家兔靜脈注射后，以川芎嗪為指標來(lái)測定其在體內的代謝過(guò)程；但此法只能說(shuō)明此單體在體內的過(guò)程而不能說(shuō)明全部成分的代謝過(guò)程。中藥制劑化學(xué)成分往往十分復雜，相當于一個(gè)天然的化學(xué)成分組合庫，用其中的一具或數個(gè)化學(xué)成分作為檢測指標，得出的藥動(dòng)參數與藥的實(shí)際藥動(dòng)學(xué)相比可能有一定的偏差。也有人采用生物效應法進(jìn)行藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究，但此法不夠精確，只能粗略看出體內藥物濃度變化的過(guò)程。生物效應法認為，在一定條件下，體內藥量與藥物的效應有一定對應關(guān)系，從藥效的變化可以推知不同時(shí)間內體內藥量變化。常用的生物效應法有以下幾類(lèi)：
　　(1) Smolen。此法是目前我國醫藥研究者最為廣泛采用的一種進(jìn)行中藥單味藥及復方藥藥動(dòng)學(xué)研究的方法。其要義是將量效關(guān)系曲線(xiàn)作為用藥后各時(shí)間作用強度與藥物濃度的換算曲線(xiàn)，從而推算出藥動(dòng)學(xué)參數。盧賀起^[6]等以血小板聚集抑制率為藥理效應指標，對家兔進(jìn)行了四物湯的藥動(dòng)學(xué)研究，結果表明四物湯屬靜脈外給藥一級動(dòng)力學(xué)消除，開(kāi)放的一室模型，并計算出藥動(dòng)學(xué)參數。
　　(2)藥物累積法。其基本原理是將藥物代謝動(dòng)力學(xué)中的血藥濃度多點(diǎn)測定原理與用動(dòng)物急性死亡率測定藥物蓄積性的方法結合起來(lái)；是用多組動(dòng)物按不同時(shí)間間隔給藥，求出不同時(shí)間體內藥物的存留百分率的動(dòng)態(tài)變化，據此計算藥物的表觀(guān)半衰期；又稱(chēng)為毒理效應法。黃衍民^[7]等對烏頭注射液對小鼠的毒效動(dòng)力學(xué)研究，得出藥物的消除級動(dòng)力學(xué)過(guò)程，并符合一室模型，其表觀(guān)半衰期為59.23min。從而指出目前臨床一日2次給藥間隔時(shí)間太長(cháng)，如果每8小時(shí)給藥1次且首次倍量，可能會(huì )進(jìn)一步提高療效降低毒副作用。陳長(cháng)勛^[8]等應用LD₅₀補量法測定小鼠的附子表觀(guān)參數，結果認為符合二室開(kāi)放模型并得出了主要的藥動(dòng)學(xué)參數。利用此種方法進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究的中藥還有陸英煎劑^[9]、小活絡(luò )丸^[10]、九分散^[11]、桑菊飲^[12]等。但此法實(shí)際上反映的是藥物的毒性效應動(dòng)力學(xué)過(guò)程，當毒性成分與藥效成分不一時(shí)，所得動(dòng)力學(xué)參數將難以用作臨床用藥，在致死劑量作用下，機體已受到損害，可能對藥物在體內的動(dòng)力學(xué)過(guò)程產(chǎn)生較大影響，使得所得結果不能表征生理藥動(dòng)學(xué)過(guò)程。
　　(3)藥理效應法。該法以給藥后藥效強度的變化為依據，通過(guò)適當劑量的時(shí)間-效應曲線(xiàn)，進(jìn)行藥效動(dòng)力學(xué)參數計算，其消除半衰期稱(chēng)為藥效半衰期或藥效清除半衰期。本法先選擇適當的藥理效應作為觀(guān)測指標，得出劑量-效應曲線(xiàn)、時(shí)間-效應曲線(xiàn)和時(shí)間-體存藥量曲線(xiàn)，并據此得出藥代參數。富杭育^[13]等按足趾汗腺分泌的觀(guān)察方法，應用本法觀(guān)測大鼠麻黃湯的藥代動(dòng)力學(xué)。通過(guò)量效、時(shí)效和曲線(xiàn)的轉換，得體存量-時(shí)間曲線(xiàn)，從曲線(xiàn)分析屬二室模型。另外趙智強^[14]等也報道了天麻鉤藤飲用此法所得藥動(dòng)學(xué)參數。此法要求復方及其制劑藥效強且可逆重現、反應靈敏、可定量檢測，因而限制了其應用。
　　(4)微生物法。此法僅適用于具抗病原微生物作用的復方，通常用瓊脂擴散法測得相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數。它具有方法簡(jiǎn)便、操作容易、樣品用量少等優(yōu)點(diǎn)，但機體內外抗菌效應作用機制的差異，細菌選擇的得當與否，可在一定程度上影響藥代參數的準確性。王西發(fā)^[15]等用此法測定了鹿蹄草素在兔體內的藥動(dòng)學(xué)參數，其選取用的是金黃色葡萄球菌為實(shí)驗菌株，研究表明鹿蹄草素屬于二室分布模型。
　　
　　4 小結及展望
　　
　　近年來(lái)國內外學(xué)者在藥動(dòng)學(xué)研究方面進(jìn)行了大量的實(shí)踐，內容涉及中藥生物利用度^[16]、中藥毒代動(dòng)力學(xué)^[17]、中藥透皮吸收藥動(dòng)學(xué)^[18]、中藥時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)^[19]、中藥證治藥動(dòng)學(xué)^[20]、中藥活性成分在腸道的代謝處置^[21]、中藥活性成分的體液濃度測定等。但因為中藥成分的復雜性、有效成分的不確定性、類(lèi)似物的多樣性，導致實(shí)驗結果不易重復。加之中藥配伍和中結合后藥物的互相影響等使得中藥藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)展較為困難。今后尚需加強以下幾個(gè)方面：
　　4.1 建立中藥的指紋圖譜庫
　　建立中藥指紋圖譜庫，并在此基礎上，探討藥物吸收入血后相應指紋圖譜峰的變化，以此為目標，進(jìn)行藥代研究。
　　4.2 將中藥的藥代研究與理論研究相結合
　　中藥研究是在中醫理論下對藥物進(jìn)行的研究�？刹捎谩白C治藥動(dòng)學(xué)”的方法進(jìn)行，即研究中藥在不同證候時(shí)的藥動(dòng)學(xué)是否具有不同特征。再者還應開(kāi)展中藥配伍后及與西藥同用時(shí)的藥動(dòng)學(xué)變化研究。
　　4.3 加強代謝物動(dòng)力學(xué)研究
　　許多中藥藥效成分是在體內產(chǎn)生的，或是代謝而來(lái)，或是在腸道菌群激活下產(chǎn)生的，因此中藥代謝物動(dòng)力學(xué)研究具有重要的意義。應進(jìn)行中藥復方代謝物的種類(lèi)代謝途徑及代謝場(chǎng)所的研究，以闡明代謝物與方劑藥效的關(guān)系及代謝物的動(dòng)力學(xué)規律。
　　4.4 加強新技術(shù)的應用
　　現代新技術(shù)將在中藥藥代研究中發(fā)揮重大作用。許多新技術(shù)如：超臨界流體萃取、在體微透析、核磁共振、生物電阻抗、細胞培養研究體外吸收模型等，將會(huì )為中藥藥代動(dòng)力學(xué)的研究提供新的技術(shù)平臺。
　　
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