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腫瘤標志物檢測的影響因素和應用原則
腫瘤是嚴重威脅人類(lèi)健康的重大疾病,死亡率高,因此人們害怕腫瘤。腫瘤標志物的出現使人們對腫瘤的早期診斷寄予了極大的希望,所以腫瘤標志物檢測結果的穩定性和準確性與病人的利益密切相關(guān),腫瘤標志物的錯誤結果(特別是假陽(yáng)性結果)會(huì )引起人們的過(guò)度恐慌和不安。下面是yjbys小編為大家帶來(lái)的腫瘤標志物檢測的影響因素和應用原則的知識,歡迎閱讀。
一、腫瘤標志物
、 腫瘤標志物的定義
腫瘤標志物( tumor marker , TM )是指在腫瘤的發(fā)生和增殖過(guò)程中,由腫瘤細胞本身所產(chǎn)生的或者是由機體對腫瘤細胞反應而產(chǎn)生的,反映腫瘤存在和生長(cháng)的一類(lèi)物質(zhì),包括蛋白質(zhì)、激素、酶(同工酶)、多胺及癌基因產(chǎn)物等。腫瘤抗原可以是腫瘤標志物,但腫瘤標志物不一定是腫瘤抗原 。腫瘤患者或中腫瘤標志物的檢測,對腫瘤的輔助診斷、鑒別診斷、療效觀(guān)察、病情監測以及預后的評價(jià)具有一定的價(jià)值。
理想的腫瘤標志物應具有以下特性: ① 靈敏度 高,使 腫瘤能早期發(fā)現,早期診斷; ②特異性好, 即 腫瘤患者 為陽(yáng)性,而非 惡性 腫瘤 患者 為陰性,因此, 能對良、惡性腫瘤進(jìn)行鑒別; ③能 對腫瘤進(jìn)行定位, 即 具有 器官特異性; ④ 與 病情嚴重程度、 腫瘤大小或分期有關(guān),即腫瘤越大或越晚期, 腫瘤標志物 濃度越高; ⑤ 監測腫瘤治療效果, 即 腫瘤標志物 濃度增高或降低與治療效果密切相關(guān); ⑥ 監測腫瘤的復發(fā), 即 腫瘤 治療后 腫瘤標志物 濃度降低, 腫瘤復發(fā)時(shí)明顯升高;⑦預測腫瘤的預后,即腫瘤標志物濃度越高,預后越差,反之亦然。但至今還沒(méi)有一種腫瘤標志物能完全滿(mǎn)足上述要求。
、 腫瘤標志物的分類(lèi)
腫瘤標志物可存在于細胞表面、細胞質(zhì)、細胞核和細胞外(血液,體液中)。腫瘤標志物的分類(lèi)和命名尚未完全統一,體液中的腫瘤標志物一般分為,胚胎抗原類(lèi)、 糖鏈蛋白 類(lèi)、激素類(lèi)、酶和 同工酶 類(lèi) 及癌基因產(chǎn)物 類(lèi) 等。
1 . 胚胎抗原類(lèi): 如 AFP , CEA 等,是從肝 癌、結腸癌的組織中發(fā)現的,而 胚 胎時(shí)期的 肝、 胃腸管組織也能合成,并存在于胎兒的血清中,因此稱(chēng)為胚胎抗原。
2 . 糖鏈抗原 類(lèi) :是用各種 腫瘤細胞株制備單克隆抗體,來(lái)識別的腫 瘤相關(guān)抗原,大多是糖蛋白或粘蛋白,如 CA125 , CA15-3 , CA19-9 等。
3 . 激素類(lèi): 正常情況下不產(chǎn)生激素的某些組織,在發(fā)生惡變時(shí)能產(chǎn)生和釋放一些肽類(lèi)激素(異位內分泌激素)并導致相應的征候群,因此,這些異位內分泌激素升高也可作為腫瘤相關(guān)的標志物,如小細胞肺癌可分泌促腎上腺皮質(zhì)激素( ACTH ),患甲狀腺髓樣癌時(shí) 降鈣素升高, 患絨毛膜上皮細胞癌時(shí) hCG 明顯升高。
4 . 酶和 同工酶 類(lèi): 當機體某個(gè)部位發(fā)生腫瘤時(shí) , 腫瘤細胞代謝異常,使某些酶或 同工酶 合成增加;或由于腫瘤組織的壓迫和浸潤,導致某些酶的排泄受阻,使腫瘤患者血清中酶活性異常升高。酶是較早發(fā)現并用于臨床診斷的一類(lèi) 腫瘤標志物,如患 肝 癌時(shí) γ GT 升高, 患前列腺癌時(shí) PAP 升高等。
5. 蛋白質(zhì) 類(lèi): β 2 微球 蛋白,鐵蛋白等在腫瘤發(fā)生時(shí)會(huì ) 升高;多發(fā)性骨髓瘤 時(shí)本 - 周蛋白陽(yáng)性,是臨床常用的腫瘤標志物。
6 . 癌基因產(chǎn)物 類(lèi): 癌基因的激活和抑癌基因的變異,可使正常細胞 發(fā)生 惡變, 導致腫瘤的發(fā)生。因此,癌基因表達的蛋白可作為腫瘤標志物,如 ras 基因蛋白, myc 基因蛋白, p53 抑癌基因蛋白等。
、 影響血液和體液中腫瘤標志物濃度的因素
1 .腫瘤的大小和腫瘤細胞的數目:腫瘤越大細胞越多,腫瘤標志物的濃度越高。
2 .腫瘤細胞合成和分泌腫瘤標志物的速度:腫瘤細胞合成和分泌腫瘤標志物的速度越快,血液循環(huán)中腫瘤標志物的濃度越高。
3 .腫瘤組織的血液供應好壞:若血液供應差,血液循環(huán)中腫瘤標志物的濃度低。
4 .腫瘤細胞是否有壞死和壞死的程度:腫瘤細胞壞死后,釋放出大量腫瘤標志物,使腫瘤局部和血液中腫瘤標志物的濃度升高。
5 .腫瘤細胞的分化程度和腫瘤的分期:腫瘤細胞分化程度越差,惡性程度越高,越晚期,產(chǎn)生的腫瘤標志物越多。
6 .腫瘤細胞是否表達和合成腫瘤標志物:有些腫瘤細胞不表達、不攜帶腫瘤標志物,則在血液和體液中就檢測不到。
7 .腫瘤標志物在體內的降解和排泄速度:若肝、腎功能差,排泄速度慢,則腫瘤標志物在體內可異常升高。
二、腫瘤標志物檢測的影響因素和
、 分析前
1. 標本的采集 血液標本的正確采集和保存是腫瘤標志物測定結果準確的重要保證。如前列腺按摩、前列腺穿刺、 導尿和直腸鏡檢查后,血液 PSA 和 PAP 值可升高;肝、腎功能異常和膽道排泄不暢、膽汁淤滯等均可造成腫瘤標志物如 CEA 、 ALP 、 GGT 、細胞因子 等濃度增高;某些藥物會(huì )影響腫瘤標志物的濃度,如抗雄激素治療前列腺癌時(shí)可抑制 PSA 產(chǎn)生,導致 PSA 假陰性結果; 唾液和汗液污染 標本 可使 SCC 升高。
由于紅細胞和血小板中也存在神經(jīng)元特異性烯醇化酶( NSE ),因此,樣本溶血可使血液中 NSE 濃度 增高。 試管內的促凝劑,對某些項目的測定有干擾。
2. 標本的保存 血液標本采集后應及時(shí)離心,保存 於 4 ℃ 冰箱中, 24 小時(shí)內測定;如在短期內測定,則應 -20 ℃ 保存,長(cháng)期保存應置 -70 ℃ 冰箱 , 標本應防止反復凍融。酶類(lèi)和激素類(lèi)腫瘤標志物不穩定,易降解,應及時(shí)測定或低溫保存。
、 分析中
1. 測定方法和試劑對檢測結果的影響: 從方法學(xué)來(lái)看,腫瘤標志物測定方法很多,有放射測定法,酶聯(lián)免疫測定法,化學(xué)發(fā)光免疫測定法等,每種測定方法有自己的精密度和重復性,但手工操作的方法重復性較差,誤差比較大,操作時(shí)要特別認真;用自動(dòng)化進(jìn)行測定,重復性好,誤差小。
不同的試劑盒測定也有差異 , 其原因可能是由于使用的單克隆抗體針對抗原的位點(diǎn)不同所致。有時(shí)即使使用同一抗體,也可能因抗原異質(zhì)性(如原發(fā)腫瘤轉移后,失去了原有的抗原性而停止分泌原有的腫瘤抗原)或基質(zhì)的影響而得到不同的結果。有研究報道,使用 12 種不同的 CEA 試劑盒檢測某一混合血清中 CEA 的濃度,結果其差異超過(guò) 100% 。導致分析間誤差的主要原因是沒(méi)有測定的標準化,包括缺乏統一的抗原、抗原成分、校正品和參考方法等。因此,在工作中要盡量使用同一種方法,同一種儀器和同一廠(chǎng)家的試劑盒進(jìn)行測定。
2. “鉤狀效應”對檢測結果的影響: 腫瘤標志物的范圍常涵蓋幾個(gè)數量級,“鉤狀效應”可將高濃度結果錯誤報告為低濃度。 酶聯(lián)免疫測定或免疫放射測定時(shí),若待測樣本中抗原濃度過(guò)高,會(huì )出現高濃度后帶現象,即“鉤狀效應”( hook effect ),此時(shí)免疫反應被明顯抑制,出現錯誤的低值,要消除這種干擾,只有對樣本進(jìn)行適當稀釋后重新測定。
3. 交叉污染 對檢測結果的影響: 當測定很高濃度的標本時(shí),交叉污染成為一個(gè)導致假陽(yáng)性的潛在問(wèn)題,所以應不時(shí)地復查有無(wú)標本被交叉污染。
4. 嗜異性抗體對檢測結果的影響: 大多數腫瘤標志物的測定中常使用 一對鼠 單克隆抗體來(lái)與腫瘤抗原反應,如果病人血清中存在嗜異性抗體(特別是人抗鼠抗體),它可能在兩種鼠單克隆抗體間起“橋梁”作用,導致在無(wú)抗原的情況下,出現腫瘤標志物濃度增高的假象。避免的辦法是在樣本中先加入提純的鼠 IgG ,經(jīng)溫育后,再用 PEG 沉淀鼠 IgG 和人抗鼠 IgG 復合物,然后再進(jìn)行測定。嗜異性抗體可出現在曾被鼠或寵物咬過(guò)的人,以及使用過(guò)動(dòng)物免疫劑(如單克隆抗體)治療過(guò)的人。
5 腫瘤標志物檢測的質(zhì)量控制
、 檢測結果的重復性要求: 常規腫瘤標志物測定的變異系數,批內 CV<5% , 批間 CV<10% ( 期望值 ) 。
、 室內 質(zhì) 控標本的 要求:室內 應 包括陰性和陽(yáng)性低值和高值質(zhì)控血清,要能涵蓋腫瘤標志物測定的范圍 。
、 室內 質(zhì)控品 要求: 以 血清為基質(zhì)。
、 室內 質(zhì) 控圖: 腫瘤標志物很少有參考方法,要堅持作 室內 質(zhì) 控圖, 以均值為靶值,來(lái)判斷試驗的穩定性和重復性。
、 分析后:
1 .參考值范圍, 不同標本如血液、尿液、胸、腹水等,必須有不同的參考值。不同地區、不同人群、不同方法、不同試劑和設備應建立自己的參考值范圍。
2 .病人基礎 測定 值的變化, 對于結果的 分析極 有價(jià)值。故應監測病人治療前、治療中和治療后各個(gè)階段腫瘤標志物含量 的變化,最好畫(huà)一張 腫瘤標志物含量 的變化的曲線(xiàn)圖,以便綜合分析。
3 .上升或下降 25 %的臨床意義,一般病人的結果在排除檢測方法引起的誤差后,上升或下降 25 %都有臨床價(jià)值。對于測定結果升高的標本 必須復查,以防測定誤差。
4 .加強與臨床的交流和, 由于 腫瘤標志物測定其臨床意義的特殊性,必須 加強與臨床的交流和溝通,當改變腫瘤標志物檢測方法和試劑時(shí),必須通知臨床,否則會(huì )影響結果的判斷。建議醫師開(kāi)化驗單時(shí)提供簡(jiǎn)短的病人信息,如“手術(shù)后 ” “化療 3 次后 ” 等,這對解釋結果非常重要,還可幫助我們發(fā)現的偶然差錯。
5 .必須知道腫瘤標志物的半壽期, 這有助解釋某些腫瘤標志物,如 AFP 和 hCG 的濃度變化,對于臨床判斷療效有重要意義。
三、腫瘤標志物的聯(lián)合應用
腫瘤標志物檢測的目的是要達到腫瘤的早期診斷,早期治療,因此,希望找到一 種特異性強,敏感性高的腫瘤標志物。敏感性反映的是檢出腫瘤的能力,敏感性越高,檢出腫瘤的可能性越大,若敏感性為 100% ,則意味著(zhù)能檢出所有的腫瘤。特異性反映的是識別腫瘤的能力,特異性越高,誤診為腫瘤的可能性越小,若特異性為 100% ,則意味著(zhù)所有的非腫瘤患者全是陰性,只有腫瘤患者是陽(yáng)性。
敏感性和特異性常常是一對矛盾,提高了敏感性,降低了特異性,也就是說(shuō)提高了腫瘤的檢出率,同時(shí)提高了腫瘤的假陽(yáng)性率,導致病人不必要的恐慌;反之,提高了特異性,降低了敏感性,即提高了腫瘤診斷的準確性,降低了腫瘤的檢出率,也就是說(shuō)漏診,病人失去了早期治療的機會(huì )。我們至今尚未找到一 種特異性強,敏感性高,能使腫瘤早期發(fā)現的腫瘤標志物。
另外,一種腫瘤可分泌多種腫瘤標志物,而不同的腫瘤或同種腫瘤的不同組織類(lèi)型可有相同的腫瘤標志物,而且在不同的腫瘤患者體內,腫瘤標志物的質(zhì)和量變化也較大。因此,單獨檢測一種腫瘤標志物,可能會(huì )因為測定方法的靈敏度不夠而出現假陰性,聯(lián)合檢測多種腫瘤標志物有利于提高檢出的陽(yáng)性率。為此,選擇一些特異性較高,可以互補的腫瘤標志物聯(lián)合測定,對提高腫瘤的檢出率是有價(jià)值的,如胰腺癌的診斷可用 CA 19-9 、 CA 50 和 CEA 聯(lián)合測定;生殖細胞系惡性腫瘤用 hCG 和 AFP 一起測定來(lái)提高檢出的靈敏度。常用腫瘤標志物的合理使用,見(jiàn)表。
常用腫瘤標志物聯(lián)合檢測的臨床應用
肺癌:
首選標志物:CEA 、 NSE 、 CYFRA21-1,補充標志物:TPA 、 SCC 、 ACTH 、降鈣素、 TSA
肝癌
首選標志物:AFP,補充標志物:AFU 、 γ GT 、 CEA 、 ALP
乳腺癌
首選標志物:CA15-3 、 CEA,補充標志物:CA549 、 hCG 、降鈣素、鐵蛋白
胃癌
首選標志物:CA72-4,補充標志物:CEA 、 CA19-9 、 CA242
前列腺癌
首選標志物:PSA 、 f-PSA,補充標志物:PAP
結腸直腸癌
首選標志物:CEA,補充標志物:CA19-9 、 CA50
胰腺癌
首選標志物:CA19-9,補充標志物:CA50 、 CEA 、 CA125
卵巢癌
首選標志物:CA125,補充標志物:CEA 、 hCG 、 CA19-9
睪丸腫瘤
首選標志物:AFP 、 hCG
宮頸癌
首選標志物:SCC,補充標志物:CA125 、 CEA 、 TPA
膀胱癌
補充標志物:TPA 、 CEA
骨髓瘤
首選標志物:本 - 周蛋白、β 2- M
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