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腸神經(jīng)膠質(zhì)細胞控制胃腸道功能的作用分析
腸上皮細胞構成天然的屏障功能在外部環(huán)境和宿主之間，它是由一個(gè)連續的單層腸上皮細胞保持形成通過(guò)細胞間的連接復合體在一起，下面是小編搜集整理的腸神經(jīng)膠質(zhì)細胞控制胃腸道功能的論文范文，歡迎閱讀查看。
穩態(tài)是由克勞德和沃爾特卡農提出的新概念,穩態(tài)是生命的基本原則,是指機體器官在應對環(huán)境挑戰維持其功能的能力.胃腸道的穩態(tài)是一個(gè)復雜的相互作用的結果,由內腔(例如養分、微生物)和細胞(上皮細胞、免疫、肌肉、血管內皮)因子之間作為一種調節的神經(jīng)內分泌機制以控制胃腸道穩態(tài),腸道神經(jīng)系統(Enteric nervous system,ENS)是人體的第二大神經(jīng)系統,控制著(zhù)腸道平衡,調節腸道功能如運動(dòng)、營(yíng)養吸收、免疫反應、血運等.腸神經(jīng)系統包含超過(guò)1億個(gè)神經(jīng)元和4~10倍的神經(jīng)膠質(zhì)細胞,在過(guò)去幾十年的研究,腸神經(jīng)元控制胃腸道功能在健康和疾病狀態(tài)的進(jìn)展取得了重大進(jìn)展,而近年來(lái)研究顯示,腸神經(jīng)膠質(zhì)細胞在胃腸道疾病以及腸道穩態(tài)中發(fā)揮著(zhù)核心作用.
1 腸神經(jīng)系統概述
腸神經(jīng)系統(ENS)來(lái)源于神經(jīng)嵴細胞(NCC)[1].
在胚胎形成和發(fā)育過(guò)程中,通過(guò)眾多信號通路的分子、轉錄因子、神經(jīng)營(yíng)養因子和細胞外基質(zhì)成分控制下,沿著(zhù)胃腸道廣泛遷移,增殖、分化成胃腸神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞[2-3].腸神經(jīng)系統主要由縱行肌、環(huán)形肌組成的神經(jīng)叢及環(huán)形肌、黏膜層之間的黏膜下叢組成,ENS作為腸道固有的神經(jīng)系統,因為其復雜性和自治性,獨立控制胃腸功能而不依賴(lài)于中樞神經(jīng)系統,常常被稱(chēng)為"二次腦功能".ENS單獨或與外源性神經(jīng)元(如交感神經(jīng)或非交感神經(jīng))共同作用,調節腸道的幾乎所有功能,包括運動(dòng)、營(yíng)養物質(zhì)的吸收、免疫反應及血運.因此,ENS 功能的改變可影響腸道穩態(tài)進(jìn)而導致腸道及腸道外疾病[4].
2 EGCs概述
腸神經(jīng)膠質(zhì)細胞(EGCs)是腸神經(jīng)系統的主要組成部分之一,EGCs分布于腸道全層、黏膜、黏膜下神經(jīng)叢、肌間神經(jīng)叢和肌層.主要在腸神經(jīng)系統(ENS)的肌間和黏膜下叢的腸道神經(jīng)節,與神經(jīng)節交織成團并與節間神經(jīng)束相互連接.近年來(lái)也發(fā)現在腸外,如圓形肌和胃黏膜固有層,這些不同的細胞群可能代表了獨特種類(lèi)和其不同的功能[5-7],黏膜的EGCs主要參與上皮屏障功能,神經(jīng)節內的EGCs主要作用于神經(jīng)修復,與神經(jīng)元的密切互動(dòng),支持這些細胞和膠質(zhì)細胞的分化、參與神經(jīng)的發(fā)生和形成.而肌肉的腸神經(jīng)功能未能發(fā)現,可能與神經(jīng)纖維順利通過(guò)平滑肌相關(guān).研究發(fā)現EGCs在腸道微環(huán)境中呈現不同的形態(tài)特征,迄今為止分為四種形態(tài)類(lèi)型[8-10]:Ⅰ型或"原漿"腸膠質(zhì)細胞是星形神經(jīng)節內膠質(zhì)細胞,短,不規則分枝過(guò)程類(lèi)似中樞神經(jīng)系統的星形膠質(zhì)細胞在中樞神經(jīng)系統;Ⅱ型或"纖"的EGCs是細長(cháng)神經(jīng)膠質(zhì)在神經(jīng)節內纖維束,類(lèi)似纖維性星形膠質(zhì)細胞在中樞神經(jīng)系統白質(zhì);Ⅲ型或黏膜的EGCs是上皮下的神經(jīng)膠質(zhì)細胞,有幾個(gè)長(cháng)分枝過(guò)程;Ⅳ型或肌肉的EGCs是細長(cháng)的神經(jīng)膠質(zhì)細胞運行在肌肉組織的神經(jīng)纖維.
3 黏膜的EGCs在腸上皮屏障功能的作用
腸上皮細胞構成天然的屏障功能在外部環(huán)境和宿主之間,它是由一個(gè)連續的單層腸上皮細胞保持形成通過(guò)細胞間的連接復合體在一起,包括緊密連接(TJ)、縫隙連接、粘附連接和橋粒[11],限制病原體,毒素和外源性化學(xué)物質(zhì)對宿主腸道組織的侵犯.一旦這個(gè)屏障的完整性被破壞,炎癥和組織損傷發(fā)起和延續.黏膜的EGCs位于上皮細胞的邊緣,EGCs可以延伸細胞質(zhì)侵入基底膜和滲透到上皮細胞與內分泌細胞尾肢接觸[12].黏膜的EGCs分泌的膠質(zhì)源性物質(zhì)如:proEGF、S-nitrosoglutathione、15d-PGJ2、TGF-β,以及神經(jīng)營(yíng)養因子GDNF對上皮細胞具有重要的意義,影響腸上皮細胞分化、粘附、遷移和增殖[13-17].如同星狀膠質(zhì)細胞控制血管內皮細胞的粘附功能形成血腦屏障,EGCs也在上皮屏障功能中發(fā)揮著(zhù)重要的作用[18-21].
LPS 是眾所周知的是與腸道密切相關(guān)的病理過(guò)程可導致腸屏障破壞或慢性炎癥,有研究發(fā)現在EGCS 與腸上皮單層細胞共培養在 LPS 刺激下,EGCS 通過(guò)上調腸上皮細胞緊密連接蛋白和 TJ 蛋白的表達與上皮細胞緊密連接在維持腸黏膜屏障中發(fā)揮著(zhù)重要的作用.同時(shí) LPS 顯著(zhù)促進(jìn) EGCs 表達iNOS,選擇性 iNOS 抑制劑能明顯提高在 LPS 刺激下的EGCS通過(guò)阻斷EGCs衍生的iNOS活性發(fā)揮的屏障保護功能[22].
目前實(shí)驗和臨床研究表明 各種急性病理刺激如嚴重的創(chuàng )傷、失血性休克和內臟的缺血再灌注,可以誘導腸黏膜損傷及腸屏障功能的損失[23].隨著(zhù)各種大手術(shù)、使用體外循環(huán)心臟手術(shù)、胸腹部血管手術(shù)、小腸移植的開(kāi)展,急性腸IR刺激已經(jīng)成為一個(gè)經(jīng)常發(fā)生的現象,有很高的發(fā)病率和死亡率[24].在腸道缺血缺氧再灌注的大鼠模型研究中,研究者發(fā)現缺血再灌注后,腸道高表達膠質(zhì)細胞的特異標記物(GFAP)和膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營(yíng)養因子(GDNF)促進(jìn)腸上皮屏障的修復、高表達iNOS,同時(shí)選擇性iNOS抑制劑也能顯著(zhù)提高EGCs通過(guò)阻斷EGCs衍生的iNOS活性發(fā)揮的屏障保護功能.在缺血再灌注后,腸黏膜的EGCs 同樣通過(guò)上調腸上皮細胞緊密連接蛋白和 TJ蛋白的表達與上皮細胞緊密連接在維持腸黏膜屏障中發(fā)揮著(zhù)重要的作用[21].
腸黏膜的EGCs在生理和病理(炎性刺激、應激刺激等)的微環(huán)境下,可以通過(guò)上調腸上皮細胞緊密連接蛋白和TJ蛋白的表達或是分泌神經(jīng)源性物質(zhì)來(lái)保護腸上皮屏障.
4 神經(jīng)節內的EGCs神經(jīng)保護或修復作用
近年來(lái)研究發(fā)現,EGCs 中參與很多重要的作用如:釋放神經(jīng)活性物質(zhì)(還原谷胱甘肽、ATP、15d-PGJ2),參與神經(jīng)遞質(zhì)的前體的合成(L-精氨酸、谷氨酰胺合成酶、γ-氨基丁酸)和表達神經(jīng)遞質(zhì)受體(P2Y1,2,4 、α2-AR、mGLuR5、PAR1/2),隔離和降解細胞外神經(jīng)活性物質(zhì)(PEPT2、GAT2),參與神經(jīng)膠質(zhì)的活化與形成等,從而有助于神經(jīng)元-膠質(zhì)細胞的對話(huà)和神經(jīng)傳遞.EGCs具有免疫特性[25],參與上皮屏障功能[13-17]和產(chǎn)生神經(jīng)保護作用[26-27].
EGCs 在腸道介導的保護作用涉及不同的機制,包括:(1)谷胱甘肽依賴(lài)的途徑.在神經(jīng)元的胞外環(huán)境,EGCS通過(guò)合成和釋放GSH調節的抗氧化反應(例如,清除 H2O2).在神經(jīng)元的胞內環(huán)境,EGCS 通過(guò)介導的部分 L-PGDS 和釋放 15d-PGJ2,增加了 Nrf2和GCLC的釋放表達,從而提高腸神經(jīng)元GSH水平的表達.因此,EGCS直接或間接作用在腸道神經(jīng)元調節中發(fā)揮核心作用.(2) EGCS 釋放腸道保護介質(zhì)GDNF,通過(guò)磷脂酰肌醇-3-激酶/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶介導的 (PI3K/AKT)減少細胞凋亡.(3)EGCS 在細胞外環(huán)境阻礙興奮性毒性去除 GABA 和Glu,通過(guò)不同的轉運蛋白(GAT2;GLT1)去除 GABA和Glu[28]. 此后,谷氨酰胺合成酶(GS)在 EGCS轉換為谷氨酰胺谷氨酸 (Gln),與半胱氨酸谷胱甘肽酶底物通過(guò) GCLC.最后,GABA 能被轉化為谷氨酸GABA 轉氨酶,參與神經(jīng)遞質(zhì)前體的合成.
近幾十年來(lái)的研究通過(guò)體內和體外實(shí)驗來(lái)證實(shí)EGCs 在神經(jīng)元的保護作用.在體內研究中,在轉基因小鼠敲除EGCs引發(fā)爆發(fā)性回腸炎,其聯(lián)合產(chǎn)生機制可能是由于腸道運動(dòng)受損(神經(jīng)元丟失)、上皮細胞屏障的改變(EGCS直接敲除)和內腔的因素(如細菌過(guò)度生長(cháng))[29].在GFAP-HA,CL4-TCR基因改造模型中,EGCs的選擇性凋亡通過(guò)腸道炎癥機制參與CD8+T 細胞介導的細胞毒免疫反應[30].在線(xiàn)粒體轉錄因子 A 基因敲除動(dòng)物模型(TFAM),類(lèi)似于人類(lèi)假性腸梗阻,發(fā)生嚴重的腸道運動(dòng)功能障礙與隨之發(fā)生腸道神經(jīng)元和EGCs的缺失.提示線(xiàn)粒體功能障礙在神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞變性中起到了主要的作用[31].
這些研究結果表明,神經(jīng)膠質(zhì)細胞在調節ENS的可塑性和功能的發(fā)揮重要的作用.體外研究中,在神經(jīng)元細胞系與EGCs的共培養模型中,用腺病毒轉染大鼠的腸神經(jīng)系統,腸神經(jīng)元的特異性烯醇化酶的釋放顯著(zhù)增加,并減少胡陽(yáng)性神經(jīng)元的表達.確定的GFAP和SOX10標記的EGCs出現了混亂和缺失[32].這些數據表明EGCs參與了神經(jīng)的形成與存活.EGCs釋放的多種營(yíng)養因子在神經(jīng)元發(fā)育、存活和分化中起著(zhù)重要的神經(jīng)保護作用.EGCs介導多元化的保護機制在腸道中起著(zhù)神經(jīng)保護的作用.
5 肌肉層的EGCs
目前對肌肉的EGCs的研究比較有限,其形態(tài)細長(cháng)運行在肌肉組織的神經(jīng)纖維,可能與神經(jīng)纖維順利通過(guò)平滑肌層相關(guān).嘌呤P2X7受體表達肌肉層.在TNBS 造成的潰瘍性結腸炎模型研究中,在潰瘍性結腸炎組肌間神經(jīng)叢免疫組化顯示神經(jīng)元P2X7受體密度下降,P2X7受體的存在EGCs,表明P2X7受體在膠質(zhì)細胞發(fā)育的作用.在IBD患者中,腸神經(jīng)元細胞死亡通過(guò)激活神經(jīng)信號復雜的由P2X7受體(p2x7rs)-pannexin 1 (Panx1)通道,隨后腸動(dòng)力異常,代表了一種新的保護策略在改善IBD相關(guān)運動(dòng)功能障礙的進(jìn)展[33-34].
6 展 望
盡管EGCs有不同的胚胎起源,且位于腸道不同的區域,但它們都有許多共同的特點(diǎn),形態(tài)大部分類(lèi)似于中樞神經(jīng)系統中的星狀膠質(zhì)細胞,表達星狀膠質(zhì)細胞一樣的特定標記物GFAP和S100B.在腸道不同分布的EGCs代表了其不同的亞群和所不同的獨特功能,都在腸道內壞境穩態(tài)(運動(dòng)、吸收、分泌、腸屏障功能)中發(fā)揮核心的作用,EGCs能差異性的應答不同微生物(益生菌、有害菌)的刺激,表達微生物的模式識別受體(如TLR2、TLR4等)提示EGCs是腸道菌群的主要靶細胞,在控制腸道微生物動(dòng)力學(xué),EGCs是直接或是中間作用細胞是未知的[35,37].EGCs在響應于有害菌刺激,可以表達主要組織相容性復合體MHC classⅡ類(lèi)分子和共刺激分子(cd80、Cd86)等,提示EGCs在介導腸道免疫發(fā)揮著(zhù)重要的作用[25,36].深入研究了解微生物和EGCs間的相互影響和作用,揭示共生微生物與人類(lèi)宿主的神經(jīng)和免疫系統的聯(lián)系,有助于闡明其發(fā)病機制和致病性,為胃腸道疾病提供新的治療策略.
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