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神經(jīng)膠質(zhì)細胞對促性腺激素釋放激素的調控綜述
促性腺激素釋放激素(GnRH)是一種10肽激素，大量特定的神經(jīng)元分泌GnRH來(lái)控制生殖活動(dòng)，下面是小編搜集整理的一篇相關(guān)論文范文，歡迎閱讀借鑒。
前言
GnRH神經(jīng)元主要位于嚙齒動(dòng)物的海馬和視前葉區域，它們的神經(jīng)分泌軸突到達下丘腦的中央隆起，中央隆起釋放GnRH經(jīng)垂體門(mén)脈運輸到垂體前葉，引起腺垂體分泌促卵泡素 (Folide-stimulating hormone,FSH)和促黃體素(Futeinizing hormone,LH)，這兩種激素促進(jìn)性腺發(fā)育并維持生殖機能。初生時(shí)GnRH神經(jīng)元存在于下丘腦，到青春期都未完全發(fā)育成熟。
在雌性嚙齒動(dòng)物發(fā)情前期，GnRH神經(jīng)元適時(shí)激活，分泌大量的GnRH,導致LH巨增，引起卵巢排卵[1].
GnRH神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞親密接觸，星形膠質(zhì)細胞圍繞著(zhù)GnRH神經(jīng)元的核周體，在下丘腦的中央隆起，伸長(cháng)細胞和GnRH神經(jīng)元軸突交互作用。同時(shí)，神經(jīng)膠質(zhì)細胞利用多種分子機制調控GnRH神經(jīng)元。
本文就這些機制進(jìn)行簡(jiǎn)單綜述。
1神經(jīng)膠質(zhì)和GnRH神經(jīng)元通過(guò)神經(jīng)膠質(zhì)細胞的旁分泌因子進(jìn)行信息傳遞
前列腺素E2和轉化生長(cháng)因子β家族是最具特色的神經(jīng)膠質(zhì)細胞旁分泌因子，它們通過(guò)旁分泌方式調控GnRH神經(jīng)元。
1.1神經(jīng)膠質(zhì)細胞通過(guò)前列腺素
E2調控GnRH神經(jīng)元前列腺素E2是磷脂的衍生分子，是GnRH神經(jīng)元強有力的刺激物[2].下丘腦神經(jīng)膠質(zhì)細胞，包括星形膠質(zhì)細胞和伸長(cháng)細胞，都是前列腺素E2的主要來(lái)源。
下丘腦中，一系列有效的信號系統刺激星形膠質(zhì)細胞表皮生長(cháng)因子受體，erbB酪氨酸激酶，引起星形膠質(zhì)細胞釋放前列腺素E2.嚙齒動(dòng)物下丘腦星形膠質(zhì)細胞表達3類(lèi)erb B受體，包括erbB1(表皮生長(cháng)因子受體)、erbB2和erbB4[3-4].轉化生長(cháng)因子α(trans-forming growth factor-alpha,TGFα)和神經(jīng)調節蛋白共同激活erbB1/erbB2異二聚體和erb B4/erbB2異二聚體，從而釋放前列腺素E2.前列腺素E2反過(guò)來(lái)刺激能分泌GnRH的細胞和中間隆起外植體[5]釋放GnRH.由于GnRH神經(jīng)元缺乏erbB受體[3],因此，以上這個(gè)信號系統刺激GnRH神經(jīng)元分泌GnRH,必須通過(guò)星形膠質(zhì)細胞這個(gè)中間體來(lái)完成。此外，谷氨酸的跨膜輸入能實(shí)現星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元之間的信號傳遞。谷氨酸的跨膜輸入激活神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤中的離子型谷氨酸受體和代謝型谷氨酸受體，通過(guò)重新分配細胞膜上的轉化生長(cháng)因子α-erbB1和神經(jīng)調節蛋白-erbB4,隨后金屬蛋白酶反式激活erbB受體信號[4,6],刺激星形膠質(zhì)細胞分泌前列腺素E2.星形膠質(zhì)細胞中谷氨酸受體和erbB信號之間的聯(lián)系說(shuō)明，在哺乳動(dòng)物的青春期，神經(jīng)內分泌調控能加大谷氨酸能神經(jīng)元的神經(jīng)傳遞，增強神經(jīng)膠質(zhì)細胞到GnRH神經(jīng)元的信號反饋。
Lomniczi A等的試驗證明，在體內，表皮生長(cháng)因子信號通路也能調控GnRH神經(jīng)元。
隨著(zhù)青春期下丘腦谷氨酸輸入增加，表皮生長(cháng)因子信號通路激活胞內的腫瘤壞死因子α轉化酶、TGFα、erbB1、erbB2、erbB4,同時(shí)胞外區域轉化生長(cháng)因子α脫去金屬蛋白酶并激活erbB1[6],引發(fā)星形神經(jīng)膠質(zhì)細胞分泌前列腺素E2.另外，體內轉化生長(cháng)因子α/erbB1異常，或者erb B2信號異常，或者抑制腫瘤壞死因子α轉化酶活性[8],都會(huì )影響雌性青春期發(fā)育。星形神經(jīng)膠質(zhì)細胞erbB信號能控制生殖活動(dòng)，轉基因小鼠星形神經(jīng)膠質(zhì)細胞表達大量低活力的erbB4受體，這些低活力的erbB4受體降低了配體激活erbB4、erbB2受體，影響前列腺素E2分泌，導致GnRH分泌減少，從而影響生殖發(fā)育。因此，在成年早期，轉基因小鼠表現出性成熟推遲以及生育能力低下。此外，erbB1,erbB4協(xié)同作用調控生殖，erbB1、erbB4信號紊亂的小鼠和只缺乏erbB1或者erbB4的小鼠相比，青春期時(shí)生長(cháng)發(fā)育遲緩，生殖能力低下[5].
催產(chǎn)素能觸發(fā)下丘腦星形神經(jīng)膠質(zhì)細胞釋放前列腺素E2[7].催產(chǎn)素能有效地刺激性成熟動(dòng)物下丘腦外植體分泌GnRH.雌性和雄性動(dòng)物性成熟后會(huì )加快GnRH的脈沖分泌。雌性大鼠發(fā)情期，下丘腦中催產(chǎn)素及其受體都會(huì )增加。但是，在青春期以前，下丘腦外植體阻止前列腺素E2合成，抑制因催產(chǎn)素引起的GnRH脈沖頻率的增加。在GnRH神經(jīng)元中并沒(méi)有發(fā)現催產(chǎn)素的受體[7].但是，與GnRH神經(jīng)元相鄰的星形膠質(zhì)細胞釋放前列腺素E2,調控與表皮生長(cháng)因子相關(guān)的多肽刺激催產(chǎn)素作用于GnRH神經(jīng)元。
下丘腦正中隆起中的伸長(cháng)細胞是前列腺素E2的另一個(gè)來(lái)源。星形神經(jīng)膠質(zhì)細胞和伸長(cháng)細胞中的erbB1配體激活erbB1/erbB2異二聚體，分泌前列腺素E2.門(mén)靜脈周?chē)挠锌酌氀苌掀ぜ毎材茚尫徘傲邢偎谽2.激活內皮型一氧化氮合酶，釋放氣態(tài)的一氧化氮。一氧化氮迅速擴散到伸長(cháng)細胞，直接激活環(huán)氧合酶，促使合成前列腺素E2[8].此外研究證明小神經(jīng)膠質(zhì)細胞靠近GnRH神經(jīng)元的側枝能表達環(huán)氧合酶，促使合成前列腺素E2,調控GnRH神經(jīng)元分泌GnRH[9].
神經(jīng)膠質(zhì)細胞合成前列腺素E2,直接運輸到Gn-RH神經(jīng)元，激活前列腺素受體[10].分析下丘腦正中隆起外植體和分泌GnRH的細胞表明，前列腺素E2通過(guò)激活前列腺素受體和調控細胞內外鈣的運輸來(lái)誘導神經(jīng)末梢釋放GnRH[10].前列腺素E2被運輸到GnRH神經(jīng)元細胞體，調控神經(jīng)元的腦電活動(dòng)。
Clas-adonte J等證明，氟乙酸或者星形神經(jīng)膠質(zhì)細胞前列腺素E2的合成受損都會(huì )抑制星形膠質(zhì)細胞的新陳代謝。由于星形神經(jīng)膠質(zhì)細胞中erbB信號缺陷，導致腦片中GnRH神經(jīng)元的自發(fā)放電活動(dòng)被抑制[11].上述結論表明前列腺素E2是重要的神經(jīng)膠質(zhì)遞質(zhì)，星形膠質(zhì)細胞是調控GnRH神經(jīng)元活性的主要細胞。
此外，星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的前列腺素E2能夠調控γ-氨基丁酸能輸入GnRH神經(jīng)元[13].然而，在GnRH神經(jīng)元末梢，神經(jīng)膠質(zhì)細胞通過(guò)什么機制調控GnRH神經(jīng)元的腦電活動(dòng)從而影響神經(jīng)肽的分泌，這個(gè)機制還需進(jìn)一步研究。
1.2神經(jīng)膠質(zhì)細胞和GnRH神經(jīng)元通過(guò)轉化生長(cháng)因子β1傳遞信息體外研究發(fā)現，星形神經(jīng)膠質(zhì)細胞能夠合成并分泌轉化生長(cháng)因子β家族，轉化生長(cháng)因子β能刺激合成GnRH的細胞分泌GnRH.合成GnRH的細胞能表達轉化生長(cháng)因子β受體及其下游的效應蛋白(Smad蛋白)[14].體外研究證實(shí)，轉化生長(cháng)因子β1隨著(zhù)發(fā)情周期的變化而變化，并選擇性在星形膠質(zhì)細胞圍繞的GnRH神經(jīng)元中表達。在小鼠視神經(jīng)區域的GnRH神經(jīng)元胞體中有轉化生長(cháng)因子β1受體和Smad蛋白的表達。
GnRH神經(jīng)末梢缺乏轉化生長(cháng)因子β1受體，轉化生長(cháng)因子β1不能直接刺激GnRH神經(jīng)末梢釋放GnRH,而是刺激GnRH神經(jīng)元胞體，使其釋放GnRH.
2 GnRH神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的接觸依賴(lài)性通訊
2.1細胞黏附分子
對非人類(lèi)的靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物和實(shí)驗鼠的體內、體外研究表明，下丘腦星形膠質(zhì)細胞和GnRH神經(jīng)元通過(guò)受體酪氨酸蛋白磷酸酶β、接觸蛋白、接觸蛋白相關(guān)蛋白1的絡(luò )合物相互黏附，而跨膜受體酪氨酸蛋白磷酸酶β、接觸蛋白和接觸蛋白相關(guān)蛋白1形成的二聚體和酪氨酸蛋白磷酸酶β共同存在于GnRH神經(jīng)元表面[15].值得注意的是，GnRH神經(jīng)末梢表達接觸蛋白，但是GnRH核周體不表達接觸蛋白。這些黏附分子相互作用對GnRH分泌的影響還不是很清楚。但是觀(guān)察發(fā)現，在發(fā)情前期，酪氨酸蛋白磷酸酶βmRNA在雌性大鼠下丘腦中選擇性地表達增加，在大腦皮層中卻沒(méi)有改變[15].通過(guò)受體酪氨酸蛋白磷酸酶β、接觸蛋白、接觸蛋白相關(guān)蛋白1絡(luò )合物，增強了GnRH軸突和星形神經(jīng)膠質(zhì)細胞之間的聯(lián)系，這種交流也許是性成熟時(shí)神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)細胞之間的通訊機制。
星形膠質(zhì)細胞和GnRH神經(jīng)元都表達的軸突細胞黏附分子1通過(guò)胞質(zhì)區域親同性結合，調控細胞之間的黏附[16].在非人類(lèi)的靈長(cháng)類(lèi)雌性動(dòng)物發(fā)情期時(shí)，下丘腦中的軸突細胞黏附分子表達增加[17],若有選擇的破壞星形膠質(zhì)細胞中依靠軸突細胞黏附分子1的細胞外信號傳導，將會(huì )延遲青春期，擾亂發(fā)情周期，降低雌性的生殖能力[18].下丘腦星形膠質(zhì)細胞中，突觸細胞黏附分子1和erbB4的信號通路在功能上是耦合的。
erbB4受體的配體促進(jìn)erbB4和突觸細胞黏附分子1通過(guò)細胞內區域的物理作用，激活突觸細胞黏附分子1的基因轉錄，并激發(fā)其黏附反應[16,18].突觸細胞黏附分子1是活化依靠神經(jīng)調節蛋白erbB4所必需的，erbB4可誘導神經(jīng)末梢釋放GnRH和星形神經(jīng)膠質(zhì)細胞釋放前列腺素E2[18].erbB和突觸細胞黏附分子1在下丘腦中形成一個(gè)信號復合體，共同調節星形神經(jīng)膠質(zhì)細胞和GnRH神經(jīng)元之間的黏附。
2.2可塑性神經(jīng)膠質(zhì)細胞覆蓋
GnRH神經(jīng)元神經(jīng)膠質(zhì)細胞在應對多種不同刺激時(shí)，形態(tài)方面發(fā)生了很大的變化[20].超微結構顯示，在分泌少量促性腺激素的情況下，例如間情期，伸長(cháng)細胞包繞分泌GnRH的神經(jīng)末梢，阻止其直接接觸血管周?chē)膮^域。但是，這種現象只針對GnRH神經(jīng)元，對下丘腦中間隆起的其它神經(jīng)內分泌細胞神經(jīng)末梢不明顯。
在排卵期前的發(fā)情期，伸長(cháng)細胞重塑結構，清除物理屏障以便直接接觸GnRH神經(jīng)末梢和基底層毛細血管，順利的釋放GnRH進(jìn)入血液中[22].隨著(zhù)年齡的增大，大鼠的GnRH神經(jīng)末梢和神經(jīng)膠質(zhì)細胞之間的隔膜明顯減少[23],提高了中間隆起的神經(jīng)膠質(zhì)細胞結構重塑的可能性，減少生育年齡階段GnRH的分泌。
神經(jīng)膠質(zhì)細胞和GnRH神經(jīng)元之間的旁分泌因子能夠通過(guò)不同的機制調控神經(jīng)膠質(zhì)細胞在形態(tài)學(xué)上的重塑。表皮生長(cháng)因子和轉化因子β的信號系統集中在伸長(cháng)細胞，調控神經(jīng)膠質(zhì)細胞的結構重塑。伸長(cháng)細胞表達erbB和轉化生長(cháng)因子β的受體和配體。
伸長(cháng)細胞和星形膠質(zhì)細胞都能分泌轉化生長(cháng)因子α，激活erbB1和erbB2的異二聚體，刺激伸長(cháng)細胞分泌前列腺素E2和轉化生長(cháng)因子β1,刺激GnRH神經(jīng)元分泌GnRH.但是，這個(gè)刺激只針對伸長(cháng)細胞，因為，當伸長(cháng)細胞分泌前列腺素E2和轉化生長(cháng)因子β1的時(shí)候，下丘腦星形神經(jīng)膠質(zhì)細胞分泌的轉化生長(cháng)因子α不會(huì )增加，而分泌的轉化生長(cháng)因子β1會(huì )增多。伸長(cháng)細胞衍生的轉化生長(cháng)因子β1以自分泌的方式通過(guò)金屬蛋白酶調控細胞外基質(zhì)降解，誘導伸長(cháng)細胞的回縮。
3人腦中神經(jīng)膠質(zhì)細胞調控
GnRH神經(jīng)系統神經(jīng)解剖學(xué)的研究表明，和嚙齒動(dòng)物一樣，成年人類(lèi)下丘腦中GnRH神經(jīng)元的胞體、神經(jīng)末梢和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的胞體及突起相互交流。人類(lèi)下丘腦星形膠質(zhì)細胞表達具有特定功能的erbB信號系統，提高了erbB受體被激活的可能性，人類(lèi)星形神經(jīng)膠質(zhì)細胞到神經(jīng)元的信號傳遞能夠刺激GnRH神經(jīng)元[24].
嚙齒動(dòng)物星形膠質(zhì)細胞控制GnRH分泌的一些機制可能在人類(lèi)中被保存下來(lái)[11,21].神經(jīng)和激素控制排卵前期的GnRH/LH[27-28],并引起兩者分泌量升高。從分子水平上來(lái)說(shuō)，即使他們表達相同的激酶受體，人下丘腦星形神經(jīng)膠質(zhì)細胞可能是通過(guò)激活erbB4/erbB2的二聚體來(lái)應答神經(jīng)調節蛋白，而嚙齒動(dòng)物星形神經(jīng)膠質(zhì)細胞則是通過(guò)還原erbB4/erbB2二聚體。這些不同信號的功能還未得到證實(shí)，在以后的研究中，還有待進(jìn)一步探尋人下丘腦星形神經(jīng)膠質(zhì)細胞的功能特性。
4結論
神經(jīng)膠質(zhì)細胞控制GnRH神經(jīng)元的神經(jīng)內分泌活性和電活性。體外研究表明了神經(jīng)膠質(zhì)細胞-Gn-RH神經(jīng)元之間交流的分子機制，體內研究則說(shuō)明星形神經(jīng)膠質(zhì)細胞與生殖相關(guān)，這些結論為進(jìn)一步探究神經(jīng)膠質(zhì)細胞對生殖的調控作用奠定了一定基礎，同時(shí)，隨著(zhù)轉基因動(dòng)物的發(fā)展，神經(jīng)膠質(zhì)細胞到GnRH神經(jīng)元之間的聯(lián)系將在時(shí)間和空間上被確定，但具體的調控機制還需要做進(jìn)一步的深入研究。
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