雙磷酸鹽在口腔醫學(xué)方面的討究進(jìn)展

　　[摘要]雙磷酸鹽已被證實(shí)具有抑帶4破骨細胞的分化，促進(jìn)骨形成的作用。研究發(fā)現其可以抑制頜骨吸收，影響牙齒的萌出，牙根的形成和牙齒硬組織表面形態(tài)，實(shí)驗還證實(shí)雙磷酸鹽可促使頜骨壞死。在將雙磷酸鹽應用到口腔疾病治療的同時(shí)也出現了不良反應。本文就雙磷酸鹽在口腔醫學(xué)的研究進(jìn)展作一綜述。

　　[關(guān)鍵詞] 雙磷酸鹽;破骨細胞;牙槽骨吸收：頜骨發(fā)育

　　目前雙磷酸鹽在臨床常用的是第二、三代，例如：阿侖磷酸鹽，帕瑪膦酸鹽，替魯磷酸鹽等，它們已被應用于治療與增加骨吸收及骨損失有關(guān)的全身性疾病，療效頗為滿(mǎn)意。近年來(lái)，雙磷酸鹽已開(kāi)始用于治療一些口腔疾病，并起到較好的作用。伴隨著(zhù)雙磷酸鹽治療疾病取得效果的同時(shí)，它的部分副作用也隨之產(chǎn)生了。

　　1 雙磷酸鹽抑制骨吸收的作用原理

　　雙磷酸鹽在體內效用的發(fā)生有賴(lài)于本身的結構特點(diǎn)。第一個(gè)特點(diǎn)主要取決于雙磷酸鹽磷酸基團上的氧原子或當R 的結構為羥基時(shí)，使它可以與鈣離子雙齒或三齒配位螯合，故P-C—P模體和羥基磷灰石有高度親和性，使其在體內能選擇性地迅速和骨的羥基磷灰石表面結合。第二個(gè)特點(diǎn)取決于Rt.側鏈的分子結構，R 為羥基，可以增加同羥基磷灰石的親和性，而R”側鏈末端含有氨基基團時(shí)，它的抗骨吸收能力是不含該基團的100倍以上，如果氨基基團甲基化或雜環(huán)化將進(jìn)一步強化其抗骨吸收能力。R.t側鏈上的氮原子必須遠離P—C—P主基團一定的距離，通過(guò)延長(cháng)氨烷基側鏈上的亞甲基基團也可以增強抗骨吸收的能力。由此可見(jiàn)，雙磷酸鹽的抗骨吸收能力與這兩個(gè)分子結構特點(diǎn)密切相關(guān)。目前的研究結果表明，雙磷酸鹽與骨質(zhì)的羥基磷灰石結合后，主要通過(guò)破骨細胞、甲狀旁腺素、成骨細胞及基質(zhì)金屬蛋白酶影響骨的代謝。

　　2 雙磷酸鹽對頜骨的影響

　　AhundM等“ 對大鼠進(jìn)行實(shí)驗性拔牙，實(shí)驗中把大鼠分成3組：基準組，生理鹽水組，阿侖磷酸鹽組。后兩組分別給與生理鹽水和阿侖磷酸鹽，經(jīng)2周和4周后三組均測量尿鈣，肌酸酐，血清鈣，堿性磷酸酶和磷酸鹽的水平;從右下第一磨牙的頰舌側取組織做切片，用于評估破骨細胞、成骨細胞和哈弗氏管的數量，吸收陷窩的數量和大小及類(lèi)骨質(zhì)形成;測量頰舌側牙槽骨板的平均厚度。結果顯示阿侖磷酸鹽組大鼠的頰舌側牙槽骨體積吸收明顯少于生理鹽水組;阿侖磷酸鹽組大鼠的血清鈣、尿鈣水平和破骨細胞數量明顯減少，顯示骨吸收的明顯抑制。該研究表明雙磷酸鹽明顯抑制拔牙后牙槽骨吸收。

　　Jee等對切除卵巢大鼠使用雙磷酸鹽做實(shí)驗，雌性大鼠被隨機分成3組：模擬手術(shù)組和兩組卵巢切除組：一組用生理鹽水處理，另一組用阿侖磷酸鹽處理。拔除大鼠的左上第一磨牙，然后在拔牙后立即以2周為一周期，長(cháng)達6周的時(shí)間內，做頜骨的體內顯微CT攝影。牙槽骨的x線(xiàn)片密度和尺度用方差重復測量分析。模擬手術(shù)和切除卵巢組大鼠的x線(xiàn)片拔牙窩密度在拔牙后前4周明顯增加(P<0.05)。在第2周時(shí)，生理鹽水組大鼠的拔牙窩x線(xiàn)片密度增加，但在第4周時(shí)增加明顯少于另外兩組(P<0.05)。拔牙后2-6周，每組都可以看到新骨生成。除阿侖磷酸鹽組外，拔牙后第2周與對照組相比，拔牙后第4周與第2周相比(P<0.05)，牙槽嵴高度均有明顯損失。證明阿侖磷酸鹽改善了缺乏雌激素大鼠的拔牙窩愈合，并且幫助抵抗鄰近拔牙窩牙槽骨的損失。

　　Senel等通過(guò)全身應用唑來(lái)膦酸和帕瑪磷酸處理大鼠后，再觀(guān)察大鼠頜骨的變化：將雌性大鼠分成6組：對照組1(C1)，唑來(lái)膦酸組1(ZA1)，帕瑪磷酸組1(PA1)，分別注射生理鹽水、唑來(lái)膦酸、帕瑪磷酸長(cháng)達6周;對照組2 (C2)，唑來(lái)膦酸組2(ZA2)，帕瑪磷酸組2(PA2)，給藥時(shí)間均長(cháng)達8周。藥物治療結束后2天把大鼠處死，每只大鼠的下頜骨前、后部和股骨用作病理學(xué)檢查。結果顯示炎癥局限于ZA2組和PA2組的下頜骨后部;下頜骨前部和股骨沒(méi)有被影響。軟組織壞死在ZA2組中的一只大鼠很明顯。說(shuō)明這些藥物可以改變甚至與雙磷酸鹽相關(guān)的頜骨壞死發(fā)展有關(guān)的愈合情況。

　　3 雙磷酸鹽對牙齒發(fā)育的影響

　　Bradaschia—Correa等 做了一項實(shí)驗：每天給與正在生長(cháng)的年輕大鼠阿侖磷酸鈉，分別給予4，14和30 d。另一組大鼠做對照組，給與生理鹽水。然后將大鼠處死，把含牙胚的上頜牙槽突用光學(xué)顯微鏡，透射電子顯微鏡，掃描電子顯微鏡檢查，TRAP(耐酒石酸酸性磷酸酶)組織化學(xué)檢查和高分辨率膠體金免疫標記檢查。結果顯示大鼠的牙齒沒(méi)有萌出;牙槽骨無(wú)重建，導致了原纖維間隙出現含無(wú)活性破骨細胞的一級性硬骨和大量骨橋蛋白;發(fā)育中的骨小粱侵襲了牙濾泡且到達了磨牙胚，使牙釉質(zhì)表面變形，無(wú)牙根形成。這些結果說(shuō)明了阿侖磷酸鈉通過(guò)干擾破骨細胞活性，使其保持在無(wú)活性破骨細胞階段，有效地抑制了牙的萌出。

　　4 雙磷酸鹽在口腔臨床的應用

　　4.1 雙磷酸鹽應用于治療牙周炎

　　大量研究證實(shí)：雙磷酸鹽可抑制破骨細胞的分化，促進(jìn)骨形成“ 。因此，從上世紀開(kāi)始，雙磷酸鹽便用于治療全身疾病，近年來(lái)，受其用于治療全身疾病的啟發(fā)，專(zhuān)家們將它引進(jìn)口腔臨床：Takaishi等在一項長(cháng)達4～5年的縱向觀(guān)察中發(fā)現，對4名成人牙周炎患者進(jìn)行牙周基礎治療的同時(shí)，間歇周期性應用依屈磷酸鹽輔助治療(口服依屈磷酸鹽，200 mg/d×2周;間歇停藥10～12周或6個(gè)月)，結果顯示4名患者平均牙槽骨密度明顯增加，牙松動(dòng)度、牙周袋深度明顯減少。Rocha等 s 對未進(jìn)行過(guò)雌激素替代治療的絕經(jīng)期女性成人牙周炎患者基礎治療后，隨機雙盲給予阿侖磷酸鹽(10 mg/d)或安慰劑6個(gè)月，在基線(xiàn)和治療后分別對牙周組織臨床指標檢查、血中雌激素水平、牙槽嵴頂到釉牙骨質(zhì)界之間(CAB—CEJ)的距離、股骨密度(BMD)、血清N端肽(NTx)和骨特異性堿性磷酸酶水平(BSAP)進(jìn)行評價(jià)。結果顯示：

　　與對照組相比，用藥組牙周探診深度和牙齦出血指數明顯改善，用藥組CAB—CEJ距離增加(0.40±o.40)mm，而對照組減少(O.60-+0.53)mm(P<0.05);BMD在用藥組較對照組明顯增加，而NTx和BSAP水平則低于對照組。應用阿侖磷酸鹽輔助性治療前后，兩組病例血中雌激素水平無(wú)明顯差異。該實(shí)驗結果提示：對絕經(jīng)期婦女應用阿侖磷酸鹽輔助牙周基礎治療，可改善牙周病狀況并促進(jìn)骨的再生和礦化。

　　4.2 雙磷酸鹽應用于種植牙

　　Abtahi等隨機選擇5個(gè)患者，每個(gè)患者植入7顆Brane—mark種植義齒，其中一顆表面涂布雙磷酸鹽，被植入在骨質(zhì)質(zhì)量最差的地方，并對每顆種植義齒周?chē)�的邊緣骨進(jìn)行x光線(xiàn)拍攝測量，使用共振頻率測量記錄義齒的穩定性，在組織瓣關(guān)閉前和6個(gè)月后在橋基連接處測量頻率值(ISQ)，結果顯示：在6個(gè)月的觀(guān)察期間，一個(gè)未被雙磷酸鹽處理的種植義齒沒(méi)有形成骨結合，共振頻率也降低，雙磷酸鹽涂層義齒沒(méi)有出現并發(fā)癥，期間拍攝了105張X線(xiàn)片(210個(gè)種植義齒位點(diǎn))，顯示出個(gè)別對照組種植義齒和雙磷酸鹽涂層義齒有1 ITln邊緣骨缺損，但這些變量無(wú)明顯差別;比較每個(gè)患者7顆種植義齒的ISQ值，除一例患者7顆義齒ISQ值無(wú)差別外，其他患者雙磷酸鹽涂層義齒的ISQ值是最大的，這說(shuō)明雙磷酸鹽涂層種植義齒顯示出了更好的穩定性。

　　4.3 應用雙磷酸鹽對根管治療的影響

　　臨床實(shí)驗證明：對應用雙磷酸鹽治療全身疾病的患者進(jìn)行口腔疾病的治療，口腔疾病治療效果不會(huì )有明顯影響。Hsiao等將口服雙磷酸鹽患者的34顆牙的根周在根管治療前用X線(xiàn)鑒定，從沒(méi)有口服雙磷酸鹽的患者中選出38顆對照牙，全部牙齒交由美國德克薩斯卅I A&M大學(xué)貝勒口腔醫學(xué)院的牙髓病住院醫師和大學(xué)生進(jìn)行非標準化的根管治療和再治療，根管治療結束后經(jīng)臨床和X線(xiàn)攝片檢查，結果是雙磷酸鹽組有73.5%的損害愈合了，而對照組的愈合率為81.6%，兩組間無(wú)統計學(xué)意義的差別(尸>O.05)。這個(gè)初步的短期研究結果說(shuō)明長(cháng)期口服雙磷酸鹽的患者可以期待獲得傳統根管治療術(shù)后的根周愈合的滿(mǎn)意效果。所以根管治療術(shù)可以被認為是一種安全、現實(shí)的可替代雙磷酸鹽治療拔牙病例的方法。

　　4.4 雙磷酸鹽臨床應用的副作用

　　臨床應用顯示：靜脈應用大劑量的雙磷酸鹽時(shí)若滴注速度過(guò)快可能導致腎功能衰竭，所以大劑量雙磷酸鹽靜脈給藥時(shí)速度要慢、液體量要大;從Cremers等 的研究中得知：口服雙磷酸鹽由于藥物中含有氨基的原因，可能出現食道和胃腸道的副反應，如惡心、消化不良、嘔吐、胃痛、腹瀉甚至潰瘍，所以口服用藥時(shí)加用足量的水，食道返流前不要平躺;動(dòng)物實(shí)驗發(fā)現部分雙磷酸鹽可以抑制正常的骨礦化，導致臨床或組織學(xué)的骨軟化，例如：依屈磷酸鹽、帕米磷酸鹽，治療終止后可以逆轉;靜脈注射含氮原子的雙磷酸鹽后會(huì )出現短時(shí)發(fā)熱現象，一般體溫較正常者升高1～2℃，伴隨流感樣癥狀，這種情況只出現在首次用藥時(shí)，可能是一種急性期反應;Weinstein等 做了一項長(cháng)達3年的研究，觀(guān)察長(cháng)期口服雙磷酸鹽治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者破骨細胞的形態(tài)及數量。

　　結果發(fā)現，與對照組相比，應用雙磷酸鹽后，破骨細胞的數量增加了2.6倍，而且與藥物的用量呈正相關(guān)，27%為巨大破骨細胞。停藥1年后，仍然能夠在體內找到巨大破骨細胞。說(shuō)明長(cháng)期應用雙磷酸鹽能促進(jìn)破骨細胞生長(cháng)，甚至導致骨壞死;Ficarra等發(fā)現在有牙周炎病史的多發(fā)性骨髓瘤和涎腺惡性腫瘤骨轉移患者，長(cháng)期靜脈注射雙磷酸鹽治療惡性高鈣血癥時(shí)，部分患者出現了頜骨壞死現象，具體原因還不明確;Gonzales等發(fā)現阿侖磷酸鹽對食管黏膜有較強的刺激性，甚至引發(fā)嚴重的腭部潰瘍;KOS等腳 的研究表明長(cháng)期應用雙磷酸鹽，部分患者會(huì )因為拔牙、牙根手術(shù)、牙齒的不良充填、口腔種植體或外傷而導致頜骨壞死。

　　5 雙磷酸鹽在口腔醫學(xué)的應用前景

　　迄今為止，眾多基礎實(shí)驗和臨床應用說(shuō)明雙磷酸鹽能較好地抑制頜骨吸收，所以它可以對拔牙、根管治療、牙周疾病治療、種植義齒修復和正畸治療起到防止牙槽骨吸收的作用，并且它可以通過(guò)口服和靜脈兩種途徑給藥，使用方便，顯然，雙磷酸鹽對上述疾病不失為一種可取的治療藥物，將會(huì )給患者帶來(lái)更好的治療效果，但是，鑒于它的一些不良反應，對如何安全使用雙磷酸鹽進(jìn)行治療，它的給藥劑量、給藥途徑、給藥時(shí)間及藥物種類(lèi)還有待更多研究探討。

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