甘草酸對多種肝外疾病的治療效應研究綜述

　　甘草酸可以緩解由病毒或細菌誘發(fā)的呼吸道炎癥。也有研究直接證實(shí)了甘草酸可以抑制病原體，下面是小編搜集整理的一篇相關(guān)的藥學(xué)論文范文，歡迎閱讀查看。

　　引言

　　甘草酸對生物、化學(xué)、物理等因素引起的肝細胞損傷具有顯著(zhù)的保護效應。其可以促進(jìn)細胞對氧化應激的防御能力，并通過(guò)調控炎癥相關(guān)分子，減弱炎癥反應、拮抗病毒感染，降低機體損傷[1].異甘草酸鎂是甘草酸經(jīng)過(guò)堿催化、異構化后成鹽精制而成，已經(jīng)廣泛用于臨床，是常見(jiàn)的護肝降酶藥物，多項臨床研究已經(jīng)證實(shí)了該藥在護肝應用中的有效性和安全性[2-3].最近研究發(fā)現，作為具有顯著(zhù)抗炎、抗氧化效應、抗病原體活性的藥物，異甘草酸鎂的應用前景可能更廣泛。一系列研究已經(jīng)在動(dòng)物模型和臨床病例中證實(shí)，甘草酸對多種肝外疾病具有潛在的治療效應。本文對相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以推動(dòng)甘草酸及相關(guān)制劑在更多疾病中的研究和臨床應用。

　　1甘草酸對缺血-再灌注所致器官損傷的保護作用

　　器官缺血性疾病如心肌梗死、腦梗死、腎前性腎衰等是嚴重危害人類(lèi)生命的一類(lèi)疾病。在缺血性疾病的診療過(guò)程中，對器官造成損傷主要是由器官恢復血液供應后，過(guò)量的氧化自由基攻擊細胞造成的。如何有效保護缺血-再灌注過(guò)程中的細胞和組織，是臨床治療中的難題。缺血-再灌注是導致急性腎損傷、慢性腎衰和腎移植失敗的常見(jiàn)原因。利用缺血再灌注腎損傷動(dòng)物模型，Ye等[1]證實(shí)，甘草酸可以抑制一系列炎性因子，如腫瘤壞死因子α(Tumornecrosisfactor-α，TNF-α)、干擾素γ(Interferonγ，IFN-γ)、白介素1β(Inter-leukin-1β，IL-1β)和白介素6(Interleukin-6,IL-6)的表達，降低腎組織中凋亡細胞的數目，顯著(zhù)降低動(dòng)物模型血清中的肌酐和尿素氮的水平。

　　無(wú)論是使用內科用藥、介入手術(shù)、搭橋手術(shù)治療急性冠狀動(dòng)脈梗阻性疾病，心肌缺血再灌注損傷都是重大的臨床問(wèn)題。高遷移率族蛋白1(Highmobilitygroupbox-B1,HMGB1)是一種損傷應激蛋白，甘草酸可以抑制該蛋白的細胞因子活性[4].

　　利用小鼠動(dòng)物模型，Zhai等[4]證實(shí)甘草酸可以通過(guò)抑制HMGB1,阻止磷酸化c-Jun氨基末端激酶/bcl-2相關(guān)X蛋白(p-c-JunN-terminalkinase/BCL2-associatedXprotein,pJNK/Bax)信號通路，從而抑制心肌細胞的凋亡，表現為缺血-再灌注后，小鼠心肌梗死的面積較對照組顯著(zhù)減少。而在大鼠大腦缺血-再灌注損傷模型中，甘草酸可以通過(guò)抑制HMGB1,調控pJNK、p38信號通路，減少TNF-α，誘導型一氧化氮合酶(Induciblenitricoxidesyn-thase,iNOS)、IL-1β和IL-6等炎性因子的釋放，緩解大腦損傷[5].

　　2甘草酸對神經(jīng)系統損傷的保護作用

　　甘草酸除了能夠減緩缺血-再灌注損傷導致的腦損傷，對其他多種原因造成神經(jīng)系統損傷的動(dòng)物模型均有良好的治療效應。

　　如LPS誘導小鼠神經(jīng)系統損傷后，使用甘草酸治療，結果腦組織中炎性因子表達顯著(zhù)下降;利用水迷宮實(shí)驗證實(shí)，甘草酸可以改善小鼠的記憶損傷[6].提示甘草酸可能用于治療神經(jīng)系統炎癥病變導致的認知障礙，如阿爾茨海默病等。

　　在小鼠的癲疒間模型中，甘草酸可以通過(guò)抑制HMGB1在海馬中的產(chǎn)生和釋放，抑制一系列炎癥因子的表達，從而起到保護神經(jīng)系統的作用[7].而在小鼠腦外傷的模型中，甘草酸可以減少HMGB1與晚期糖基化終產(chǎn)物受體(Receptorforadvancedglycationendproduct,RAGE)的結合，降低TNF-α、IFN-γ、IL-1β的釋放，降低神經(jīng)系統損傷[8].在小鼠缺血性腦卒中模型、海馬損傷等模型中也得出類(lèi)似的結論[9-11].

　　甘草酸除了可以保護中樞神經(jīng)系統，對外周神經(jīng)系統也有保護作用，如：甘草酸還可以通過(guò)下調p75NTR的表達，促進(jìn)小鼠坐骨神經(jīng)損傷模型中神經(jīng)組織的修復[12].

　　3甘草酸對炎癥相關(guān)疾病的治療作用

　　燒傷患者創(chuàng )面的假單胞菌感染是燒傷患者常見(jiàn)的細菌感染，表皮角質(zhì)細胞分泌的β防御素(β-defensins,HBDs)在此過(guò)程中具有重要的天然免疫作用。研究發(fā)現，甘草酸可以抑制動(dòng)物模型中表皮角質(zhì)細胞分泌的HBDs拮抗分子，如IL-10和CC族趨化性細胞因子配體2[Chemokine(C-Cmotif)ligand2,CCL2],促進(jìn)HBDs的分泌，減輕病情的嚴重程度[13-14].

　　另外，甘草酸可以抑制黏蛋白粘液素5AC(Mucin5AC,MUC5AC)的轉錄活性，造成其表達下降，同時(shí)抑制呼吸道腺體分泌粘液增多和杯狀細胞過(guò)度增殖[15-16];通過(guò)抑制肺上皮細胞線(xiàn)粒體的功能紊亂，減少Caspase通路的激活、活性氧(Reactiveoxygenspecies,ROS)的形成和還原型谷胱甘肽的消耗，對肺上皮細胞起到保護作用[17].

　　以上研究結果提示，甘草酸可以緩解由病毒或細菌誘發(fā)的呼吸道炎癥。也有研究直接證實(shí)了甘草酸可以抑制病原體，如：甘草酸可以抑制流感病毒進(jìn)入細胞，并抑制H5N1流感病毒誘導的單核-巨噬細胞釋放炎性因子，如CXC族趨化因子配體10[Chemokine(C-X-Cmotif)ligand10,CXCL10]、CCL5和IL-6,并阻遏H5N1誘導的上皮細胞凋亡[18-19].Ni等[20]在動(dòng)物模型中證實(shí)，甘草酸可以通過(guò)抑制環(huán)氧酶(Cyclooxygenase2,COX-2)和iNOS的表達，緩解細菌細胞壁成分-脂多糖(Li-popolysaccharides,LPS)誘導的急性肺損傷。甘草酸還能夠抑制柯薩奇病毒B3對心肌組織的感染，緩解該病毒誘導的患有心肌炎小鼠的病情[21].在豬敗血癥模型中，甘草酸可以調控系統炎癥反應，降低一系列炎性因子的表達，可以有效保護重要器官[22].

　　除了病原體導致的炎癥，甘草酸還可以緩解其他類(lèi)型炎癥，如胰腺炎。腺泡細胞被大量白細胞浸潤后出現損傷反應是急性胰腺炎的重要病理過(guò)程。有報道，甘草酸治療可以顯著(zhù)降低小鼠急性胰腺炎模型血清中的單核細胞趨化蛋白1(Monocytechemotacticprotein-1,MCP-1)、CX-CL2、IL-6、TNF-α和髓過(guò)氧化物酶(Myeloperoxi-dase,MPO)的表達水平;胰腺組織中的單核細胞浸潤減輕，血清中淀粉酶和脂肪酶含量下降，提示甘草酸可能用于治療急性胰腺炎，緩解該疾病的病情[23-24].

　　4甘草酸對免疫功能紊亂相關(guān)疾病的治療作用

　　免疫相關(guān)疾病往往伴隨著(zhù)多種炎性因子的異常表達，作為一種抗炎藥物，甘草酸也可能用于治療免疫相關(guān)疾病。對小鼠哮喘模型進(jìn)行解剖和肺組織病理檢查發(fā)現，與安慰劑組相較，甘草酸試驗組的小鼠肺組織杯狀細胞數目、肥大細胞數目、基底膜厚度、上皮細胞下平滑肌層數等均減少，表明甘草酸可以抑制哮喘發(fā)病過(guò)程中的變態(tài)反應和組織重構;甘草酸試驗組的以上指標與Dexamethasone治療組比較差異無(wú)統計學(xué)意義，考慮到激素類(lèi)藥物的不良反應，甘草酸可能作為治療哮喘的替代藥物，但需要更系統深入的臨床對照研究證實(shí)這一假設[25-26].

　　腎病綜合征是一種自身免疫性疾病，在患者體內有異常的免疫反應。研究發(fā)現，甘草酸可以減緩腎病綜合征大鼠模型腎臟組織中炎性細胞浸潤，抑制組織中炎癥相關(guān)分子如層粘連蛋白(Laminine,LN)、纖維連接蛋白(Fibronectin,FN)、膠原蛋白(Collagen,COL)、轉化生長(cháng)因子β1(Transforminggrowthfactorbeta1,TGF-β1)和結締組織生長(cháng)因子(Connectivetissuegrowthfactor,CTGF)的表達，降低大鼠血清肌酐、尿素氮等指標[27].銀屑病患者常使用紫外治療，但是紫外治療可提高基底膜蛋白的免疫源性，導致自身抗體的形成，進(jìn)而導致大皰性天皰瘡的發(fā)生。出現以上癥狀的患者較為罕見(jiàn)，因而也缺少標準的治療方案。Si等[28]證實(shí)，在使用甲氨蝶呤結合甘草酸治療后，1例有上述癥狀的患者，病情得到了顯著(zhù)緩解。除以上疾病，甘草酸還對患有炎癥性腸病[29-30]、過(guò)敏性鼻炎[31]的動(dòng)物模型有良好的治療作用，經(jīng)過(guò)治療，甘草酸治療組的動(dòng)物病灶或血清的炎性浸潤減少，病情緩解。

　　5甘草酸在其他疾病中的應用

　　患有代謝綜合征的大鼠肌肉組織中，過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ(Peroxisomeproliferatorac-tivatedreceptorgamma,PPAR-γ)及葡萄糖轉運蛋白4(Glucosetransporter4,Glut-4)表達水平下降，而對動(dòng)物腹腔注射甘草酸后，以上2種蛋白的表達上調，動(dòng)物的胰島素抵抗和高血糖得到緩解[32].

　　結果表明，甘草酸可以調節脂肪酸氧化及糖代謝穩態(tài)，可作為治療代謝綜合征的潛在藥物。Sen等[33]得到相似結論，甘草酸可緩解鏈脲霉素誘導的糖尿病小鼠的病情。

　　甘草酸在腫瘤治療中的作用。Huang等[34]研究證實(shí)，甘草酸可以通過(guò)抑制血栓素合成酶(Throm-boxanesynthase,TxAS)的表達和活性，抑制肺腺癌細胞系A549細胞增殖。另有研究證實(shí)，甘草酸可以在體外誘導前列腺癌細胞系DU-145、LNCaP,肝癌細胞系HLC,早幼粒細胞系白血病HL60和胃癌細胞系KATOⅢ的凋亡[35-36].動(dòng)物試驗證實(shí)，甘草酸可以降低雌激素相關(guān)子宮內膜癌在小鼠中的發(fā)病率[37].

　　6結語(yǔ)

　　以往國內外對于甘草酸在治療肝炎、肝硬化、藥物性等致肝損害的研究較多，但近年研究發(fā)現甘草酸的應用價(jià)值可能更廣。本文系統總結了甘草酸在肝外疾病中的研究進(jìn)展。未來(lái)對甘草酸的研究，可以從以下3個(gè)方向開(kāi)展。

　　首先，如前文所述，甘草酸在肝外疾病的研究大多是基于動(dòng)物模型或者細胞實(shí)驗，尚缺少?lài)乐數呐R床研究。由于甘草酸的安全性已經(jīng)得到證實(shí)，若要研究甘草酸在治療某一種疾病中的功效，可以開(kāi)展更嚴謹的多中心、大樣本的隨機對照臨床研究，為甘草酸的臨床應用提供直接的循證醫學(xué)證據。

　　其次，甘草酸的功能不僅限于直接治療疾病，還可能用于緩解其他藥物使用過(guò)程中產(chǎn)生的不良反應。如皮質(zhì)醇類(lèi)藥物可以誘導眼內壓增高，對于敏感者會(huì )造成青光眼或者加重青光眼的癥狀。

　　有報道，甘草酸可以顯著(zhù)抑制皮質(zhì)醇類(lèi)藥物-曲安奈德誘導的新西蘭白兔眼內壓增高[38].提示對于敏感患者，甘草酸可以作為皮質(zhì)醇藥物的補充藥物，預防或治療后者造成的眼內壓增高。此外，甘草酸可以提高多種藥物的治療作用，其機制是可以增加細胞膜的通透性，促進(jìn)細胞對藥物的生物利用率[39].目前，關(guān)于甘草酸在這兩個(gè)領(lǐng)域的研究較少，所以在臨床中，甘草酸與其他藥物配伍對療效的影響，也是非常有意義的研究方向。

　　最后，需要注意的是，目前應用于護肝降酶治療的異甘草酸鎂具有高度的肝臟親和性。所以，如何通過(guò)對甘草酸進(jìn)行改構和修飾，提高藥物在其他器官和組織中的富集程度，對于推廣甘草酸類(lèi)藥物的應用具有決定性意義。

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