血管麻痹綜合征的研究現狀

血管麻痹綜合征(vasoplegic syndrome ,VS)[1]，是1種心臟手術(shù)病人脫離體外循環(huán)(CPB)后早期發(fā)生的、以嚴重的低血壓伴血液動(dòng)力學(xué)高排低阻為特征的現象，類(lèi)似膿毒血癥暖休克的變化，又稱(chēng)血管擴張性休克（vasodilatory shock) [2]。因其死亡率較高而長(cháng)期困擾臨床醫師，麻醉醫師對其有所認識和了解，將極大提高圍手術(shù)期處理水平�，F就VS發(fā)生的特點(diǎn)、危險因素、可能機制及防治手段進(jìn)行闡述。

1、血管麻痹綜合征的臨床特點(diǎn)
1994年，Gomes等[1]提出血管麻痹綜合征后，受到了愈來(lái)愈多臨床醫師的重視。其發(fā)病率為0.4%～8.0% [2,3]。VS是指在脫離CPB后6h內出現的1系列綜合病癥，通常具備以下血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：(1)嚴重并持續存在的低血壓，平均動(dòng)脈壓(MAP)<70mmHg(1mmHg=0.133 kPa)；(2)心輸出量正�；蛏�高，心臟指數(cardiac index，CI)>2.5 L.min-1.m-2；(3)體循環(huán)血管阻力降低，體循環(huán)血管阻力指數(systemic vascular resistance index SVRI)<1400 dyn.sec.cm-2.m-2。
同時(shí)還伴有其他1些臨床特點(diǎn)，包括：(1)心臟充盈壓減低，肺毛細血管楔壓(PCWP)4～11mmHg，但補液擴容對改善血流動(dòng)力學(xué)作用不明顯；(2)心動(dòng)過(guò)速，心率> 100次/min；(3)肢體末梢毛細血管充盈好，氧飽和度正常，尿量減少；(4)較長(cháng)的體外循環(huán)時(shí)間，大多數發(fā)生血管麻痹綜合征的病人均因病情復雜而使體外循環(huán)時(shí)間比常規手術(shù)所需的時(shí)間要長(cháng)；(5)出現時(shí)間較早，往往在手術(shù)室或術(shù)后6h內即有起始癥狀；(6)需要數小時(shí)甚至數天使用大劑量縮血管藥物(如去甲腎上腺素)才能維持MAP≥60mmHg，但無(wú)末梢厥冷、甲床發(fā)紺和脈搏細弱等現象；(7)經(jīng)過(guò)36～48 h縮血管藥物支持后如果癥狀未發(fā)生明顯改變，則可能引起心輸出量的下降并成為術(shù)后低心排綜合征、多系統器官衰竭的1個(gè)危險信號。血壓對增加縮血管藥物的劑量缺乏反應也是1個(gè)預后不良的標志。
Swan-Ganz導管在VS 的診斷方面起著(zhù)重要作用，通過(guò)Swan-Ganz漂浮導管可以獲取心臟前、后負荷情況，如CO、CI、PCWP、CVP等，結合動(dòng)脈壓力監測，可以得出更多的血流動(dòng)力學(xué)指標，為臨床診斷、治療、預后評估及科學(xué)研究提供依據。

2、血管麻痹綜合征的危險因素　
主要的危險因素有:
(1) 術(shù)前心功能差、LVEF 低。有報道病人術(shù)前LVEF<0.35，則術(shù)后VS的發(fā)生率為64%[2]�？赡苁且驗樽笮氖夜δ艿拖抡邔ρ�環(huán)中的兒茶酚胺反應性差，引起血管緊張性下降。
(2) 體外循環(huán)轉流時(shí)間長(cháng)。由于病人的病情復雜或者術(shù)中出現1些無(wú)法預料的情況而導致CPB時(shí)間較正常手術(shù)明顯延長(cháng)。CPB后低血壓可能與長(cháng)時(shí)間的CPB和主動(dòng)脈阻斷，促使內毒素產(chǎn)生和細胞因子釋放有關(guān)。Gomes等[3]的回顧性研究對此進(jìn)行了證明，他們VS 病人的平均CPB時(shí)間為121min。
(3) 術(shù)前使用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)。術(shù)前使用ACEI會(huì )增加術(shù)后血管收縮劑的用量，有研究表明, 術(shù)前應用ACEI與否, VS 的發(fā)生率為26.7 %對2.6 %[4]。Armand 等[4]認為:ACEI1方面減少了血管緊張素Ⅱ的合成，削弱了其縮血管作用，另1方面妨礙了緩激肽的降解而導致擴血管效應，導致術(shù)后體循環(huán)血管阻力(SVR)下降，而促進(jìn)了VS的發(fā)生。
(4)術(shù)前使用肝素也是VS的1個(gè)獨立風(fēng)險因素。

3、血管麻痹綜合征的可能機制　
到目前為止，VS 的發(fā)生機制尚不10分明確,沒(méi)有證據表明它是單因素作用的結果，估計有多種因素在其發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了作用。
VS發(fā)生的可能機制有：
(1) 與炎性反應有關(guān)：CPB過(guò)程中，血液與循環(huán)管道及膜肺的接觸可激活白細胞發(fā)生炎癥反應，轉流中液體量的擴充也是導致炎癥反應的1個(gè)因素。參與其間的不僅有嗜中性粒細胞、單核細胞和補體系統，還有如凝血及纖溶等系統和1些細胞因子。如白細胞介素21(IL21)和心鈉素(ANP)升高，使環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP) 升高引起血管舒張。CPB后緩激肽增加引起血管舒張。
(2) 與血管內皮細胞損傷有關(guān)：CPB過(guò)程中次級血管內皮的損傷可影響內皮細胞膜的通透性、脂質(zhì)運輸、血管緊張度、凝血及纖溶，并導致炎癥反應。該過(guò)程中1系列血管活性物質(zhì)的釋放可導致血管舒張，其中包括內皮細胞源性的1氧化氮(EDNO)和前列環(huán)素(PGI2)。非CPB冠脈搭橋手術(shù)雖然避免了體外循環(huán)的致炎因素，但并不能完全避免VS的發(fā)生。手術(shù)創(chuàng )傷、失血或輸血、低溫等都有可能導致全身炎性反應。圍術(shù)期細胞缺氧、組織中毒，使血管平滑肌細胞內ATP濃度下降、氫離子和乳酸濃度上升進(jìn)1步導致ATP敏感K通道的開(kāi)放，細胞膜超級化，電壓依賴(lài)性鈣通道關(guān)閉，細胞外鈣離子難以進(jìn)入細胞內，導致血管平滑肌舒張。Speziale等[5]對在CPB下接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的病人進(jìn)行了研究,發(fā)現VS 病人CPB 后血漿亞硝酸鹽(NPL)水平有明顯的升高，各種因素都顯示出NO在VS發(fā)生中的關(guān)鍵性作用。尚未見(jiàn)其它血管活性物質(zhì)與血管麻痹綜合征相關(guān)的報道。
(3) 與內毒素的作用相關(guān)：VS的血流動(dòng)力學(xué)改變與敗血癥休克極其相似，心排無(wú)明顯減少，而外周阻力小、肢端灌注好。在敗血癥時(shí)，循環(huán)系統中的內毒素是發(fā)生休克的觸發(fā)因素。在CPB過(guò)程中產(chǎn)生了高水平的內毒素可激活血管平滑肌上的K+通道、抑制Ca2+通道，導致血管舒張、內臟器官的低灌注[2]。CPB可通過(guò)內臟的血液循環(huán)對灌注的器官產(chǎn)生缺血性損害并伴隨水腫形成、間隙充血以及間隙內部進(jìn)入血液循環(huán)的細菌通道。細胞因子的釋放諸如TNF-α、白介素（interleukin）已經(jīng)證明在CPB中由體外循環(huán)所激活介質(zhì)的水平與夾閉主動(dòng)脈和灌注的時(shí)間相關(guān)。
(4) 與精氨酸血管加壓素(arginine vasopressin，AVP)水平有關(guān):
Argenziano等[2]的研究顯示發(fā)生VS的病人其CPB后的AVP水平明顯降低。AVP減少的原因可能有[2]：潛在的神經(jīng)激素作用提高心臟充盈壓，激活心房牽張受體，通過(guò)迷走神經(jīng)抑制AVP 的釋放：CPB后ANP常升高，而ANP可抑制AVP分泌。此外，自主神經(jīng)功能障礙亦導致AVP分泌減少。
(5) 與CPB術(shù)中的低溫有關(guān)：許建屏等[6]在動(dòng)物實(shí)驗中發(fā)現低溫可能是心臟病人CPB術(shù)后發(fā)生VS的1個(gè)原因，他們的研究顯示低溫導致血管的緊張度和對腎上腺素縮血管的反應性明顯降低了。

4、血管麻痹綜合征的治療及預防
　　由于病因機制未明，多種因素在其發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了作用，血管麻痹綜合征很難預測。文獻報道VS病人的死亡率為2.8%～25.0%[2,3]。因此，應當強調的是預防大于治療。1是使CPB管道達到最接近血管生理的要求，即CPB管道人工血管內皮化；2是避免使用CPB，發(fā)展非CPB下的心臟外科手術(shù)，如非CPB下不停跳冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)等，以減少或消除CPB對機體的不良影響。對重癥病人術(shù)前應進(jìn)行認真的準備，制定完善的手術(shù)計劃，避免術(shù)中長(cháng)時(shí)間的轉流。對于存在VS危險因素的病人，包括術(shù)前長(cháng)期服用ACEI、應用肝素和低LVEF者應提高警惕，術(shù)前予以放置Swan-Ganz導管，嚴密監測血流動(dòng)力學(xué)指標。對那些術(shù)后早期出現的中心靜脈壓(CVP) 、肺毛細血管楔壓(PCWP)未明顯增高甚至降低，對血管活性藥物反應不佳的頑固低血壓及少尿應當引起足夠的重視。由于VS的特殊病理生理變化，目前不主張補充過(guò)量的液體，以避免因輸入大量血液、膠體及晶體溶液，導致肺水腫甚至呼吸衰竭，而延長(cháng)呼吸機使用時(shí)間[3]。
1旦確診為VS，即應早期、長(cháng)時(shí)間運用縮血管藥物治療，直到癥狀改善。去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）是目前最為常用的血管收縮藥，劑量為0.05～5.00μg.kg-1.min-1，持續使用至癥狀消失。NE 能有效地糾正血流動(dòng)力學(xué)高排低阻現象，并提高平均灌注壓而對外周血流量或腎臟血流量無(wú)顯著(zhù)影響。Gomes等[3,7]對CPB 術(shù)后和非體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈搭橋(OPCAB)術(shù)后發(fā)生VS 的病人給與了
0.12～5.0μg.kg-1.min-1 的NE，時(shí)間長(cháng)達8～144h，取得了良好的療效。
我們處理過(guò)8例VS的方法是：當多巴胺劑量達10.0μg.kg-1.min-1 時(shí)，開(kāi)始加用腎上腺素或NE，腎上腺素的劑量為0.05～0.5μg.kg-1.min-1；NE最大劑量達2.5μg.kg-1.min-1。同時(shí)給予大劑量的鈣劑及糖皮質(zhì)激素。
AVP 是另1種常用的收縮血管藥, 劑量為0.01～0.10 IU/min，對VS 者升壓作用明顯。AVP 既可單獨應用，亦可與兒茶酚胺合用。AVP 除與兒茶酚胺1樣通過(guò)激活Ca2+通道，使血管平滑肌細胞內的Ca2+濃度升高影響血管收縮功能，并有負反饋作用外，還可抑制cGMP 的產(chǎn)生和血管平滑肌上的ATP 敏感性K+通道的活性，所以當發(fā)生兒茶酚胺抵抗時(shí)AVP 仍可有效[2。 Argenziano等[2 應用AVP 0.01～0.10 IU/min 明顯提高了病人的MAP，并且減少了NE 的用量。Masetti等[8]在NE 劑量超過(guò)30μg.kg-1.min-1 時(shí)，對VS 病人靜脈推注0.1～1.0 IU/min 的AVP，病人的收縮壓、SVRI、CI 和尿量均有顯著(zhù)的增加。他們認為使用大劑量的AVP 是治療CPB 術(shù)后VS 病人的有效辦法。Morales 等[9]對左室輔助裝置(LVAD) 置入后發(fā)生VS 的病人應用了(0.09 ±0.05) IU/min 的AVP，使其MAP 增加了(58±13～75±14) mmHg。Rosenzweig 等[10]對11例CPB 術(shù)后出現VS的患兒使用了0.0003～0.002 IU.kg-1.min-1 的AVP，使9 例患兒血液動(dòng)力學(xué)情況得以明顯改善而生還。Dunser 等[11]總結了臨床上治療由各種原因引起的VS的情況，推薦使用2～6 IU/ h 的AVP 作為兒茶酚胺類(lèi)血管升壓藥的補充。 Friesenecker[12]分別應用 NE 2μg.kg-1.min-1和AVP (0.0001 IU.kg-1.min-1，相當于70 kg患者4 IU/h)連續輸注，均能有效提高M(jìn)AP，認為AVP適用于兒茶酚胺類(lèi)治療無(wú)效的血管擴張性休克。
由于VS與NO有關(guān)，研究提示NO阻滯劑可能會(huì )成為治療VS的新型藥物。但由于NO的產(chǎn)生與系統低血壓之間的關(guān)系還不太明確，NO阻滯劑還未能常規應用于臨床[5]。Levin等[13]在1個(gè)多中心的研究中，通過(guò)靜脈運用NO阻滯劑亞甲藍(methylene blue, MB)1.5 mg/kg，有效地降低了VS的死亡率，與安慰劑組相比其死亡率為0對21.4 %(P=0.01) 。今后對于1線(xiàn)治療無(wú)效的病例，應用MB 可能是治療頑固性VS的有效方法[14,15]。早期應用MB可防止全身血管阻力降低的進(jìn)1步發(fā)展，即使對于那些對NE有反應的患者也會(huì )有效。應用MB還可減少需要長(cháng)期使用血管收縮劑的情況。但是，MB應否作為血管麻痹患者的1線(xiàn)治療仍存在爭議，在廣泛常規使用之前，關(guān)于MB的給藥劑量和使用方案還需要有更多的科學(xué)依據來(lái)闡明MB在兒茶酚胺難治性VS治療中的作用。

總之，VS是1種以低灌注、乳酸性酸中毒和重度的、對兒茶酚胺耐受的血管擴張性低血壓等3聯(lián)征為特征的CPB術(shù)后嚴重并發(fā)癥[13]。雖然VS的發(fā)生率較低，但其兇險的預后，應當引起我們足夠的重視。早期發(fā)現、早期診斷，大劑量運用NE為主的升壓藥物和聯(lián)合運用AVP是挽救病人生命的關(guān)鍵，MB的應用可能是治療VS的另1條有效的途徑。處理VS的成功經(jīng)驗，可以應用于臨床醫學(xué)諸如感染性休克、終末期肝病的防治。同時(shí)對于VS還需要進(jìn)1步的基礎和臨床研究。

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