藥物經(jīng)濟學(xué)評價(jià)Markov模型解析論文

　　隨著(zhù)發(fā)病率和死亡率的持續增加，新治療方案也層出不窮，但隨之增長(cháng)的治療費用給中國患者、家庭以及社會(huì )帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟負擔。為緩解持續增長(cháng)的胃癌治療費用與中國有限的醫療資源之間的矛盾，我們對胃癌治療方案進(jìn)行藥物經(jīng)濟學(xué)評價(jià)。作者發(fā)表兩篇胃癌治療方案的藥物經(jīng)濟學(xué)研究論文于《ＰｌｏｓＯｎｅ》和《Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃｓ》［３－４］，其結果顯示在中國可手術(shù)胃癌患者中，Ｄ２胃切除術(shù)后使用ＸＥＬＯＸ（卡培他濱和奧沙利鉑）方案是最佳選擇，Ｓ－１方案也是一種很好的選擇。由此為中國醫療決策者提供了客觀(guān)依據。這兩篇論文中均使用Ｍａｒｋｏｖ模型進(jìn)行評價(jià)，查閱中文期刊網(wǎng)、萬(wàn)方數據庫等中文期刊網(wǎng)站，也有部分學(xué)者運用Ｍａｒｋｏｖ模型進(jìn)行藥物經(jīng)濟學(xué)評價(jià)［５－７］，但模型的使用方法差異較大。以下對該類(lèi)評價(jià)模型進(jìn)行實(shí)例解析，為今后中國胃癌治療方案的進(jìn)一步藥物經(jīng)濟學(xué)研究奠定基礎。

　　１資料與方法

　　以《胃癌指南》新增輔助化療方案成本效用分析的Ｍａｒｋｏｖ模型為實(shí)例［４］，其模型圖見(jiàn)圖１。從該Ｍａｒｋｏｖ模型建立的理由和方法進(jìn)行解析。

　　２結果

　�。玻�１建模理由

　　本Ｍａｒｋｏｖ模型旨在評價(jià)中國可手術(shù)胃癌患者的術(shù)后輔助化療方案———ＸＥＬＯＸ與術(shù)后無(wú)治療方案之間的經(jīng)濟性和臨床結果。建模理由如下。（１）２０１０年前制定的《胃癌指南》“全身治療原則”中未提及Ｄ２切除術(shù)后應進(jìn)行其他治療，２０１１年《胃癌指南》［８］中新增了氟尿嘧啶類(lèi)聯(lián)合鉑類(lèi)（即ＸＥＬＯＸ）作為Ｄ２切除術(shù)后的新輔助化療方案。（２）ＸＥＬＯＸ方案：８個(gè)３周的周期口服卡培他濱（１０００ｍｇｍ－２ｂｉｄ，每周期１～１４ｄ）加靜脈注射奧沙利鉑（１３０ｍｇｍ－２ｑｄ，每周期第１天）。僅西藥費就需要花費１２５３９．８美元。（３）該新增方案的依據是大型Ⅲ期臨床試驗（ＣＬＡＳＳＩＣ試驗）［９］的研究結果，它提示該輔助化療方案可增長(cháng)總體生存期（ＯＳ）和無(wú)腫瘤生存期（ＰＦＳ）。（４）術(shù)后胃癌患者有三種可能的互不相容的結果：腫瘤無(wú)復發(fā)，腫瘤復發(fā)或轉移，死亡。（５）Ｍａｒｋｏｖ模型的基本原理：在疾病自然轉歸的基礎上，疾病過(guò)程可劃分為數個(gè)不同的互斥健康狀態(tài)［１０］。顯然，ＸＥＬＯＸ方案有臨床療效，但治療費用昂貴，且治療后自然轉歸符合Ｍａｒｋｏｖ模型原理，因此，我們建立Ｍａｒｋｏｖ模型評估它在中國的潛在經(jīng)濟影響。

　�。玻�２建模方法

　�。玻�２．１Ｍａｒｋｏｖ狀態(tài)解析將可手術(shù)的中國胃癌患者Ｍａｒｋｏｖ狀態(tài)描述于圖２。其中從“未復發(fā)（ｄｉｓｅａｓｅ－ｆｒｅｅ）”至“死亡（ｄｅａｔｈ）”的轉移概率記為Ｐ１，“未復發(fā)”至“復發(fā)或轉移（ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｓｏｒｎｅｗｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｓ）”的轉移概率記為Ｐ２，“復發(fā)或轉移”至“死亡”的轉移概率記為Ｐ３，當“未復發(fā)”或“復發(fā)或轉移”不轉移到其他狀態(tài)時(shí)，在自身狀態(tài)轉歸，但“死亡”后終止轉歸，也不能再往其他狀態(tài)轉移。２．２．２治療方案、隨訪(fǎng)過(guò)程和終止條件解析治療隨訪(fǎng)和終止條件均來(lái)源于ＣＬＡＳＳＩＣ試驗，所有患者隨機化之前，都在６周內進(jìn)行過(guò)治療性Ｄ２胃切除術(shù)。至少１５個(gè)淋巴結被檢查確定完全腫瘤分型。被分配接受輔助化療組接受８個(gè)３周的周期口服卡培他濱加靜脈注射奧沙利鉑。頭３年，每６個(gè)月進(jìn)行腹部ＣＴ或ＭＲＩ，以后每年一次，頭２年每３個(gè)月胸部Ｘ線(xiàn)片，第３年每６個(gè)月一次，以后每年一次。不良反應根據國際癌癥組織對不良反應的同一標準（３．０）分級�；�療期間和最后一次給藥的２８ｄ內的所有不良反應均入檔。在僅手術(shù)組，不良反應記錄延長(cháng)至隨機化后１９０ｄ。主要終點(diǎn)事件是３年無(wú)腫瘤生存，定義為從隨機化的時(shí)刻起，到原始胃腫瘤復發(fā)、新胃腫瘤產(chǎn)生、或任何原因導致死亡。次要終點(diǎn)事件是總體生存（定義為從隨機化時(shí)刻起，到任何原因引起死亡）和安全性（任何不良事件）。２．２．３模型假設解析為了簡(jiǎn)化模型，便于計算，我們對模型進(jìn)行一些假設，最基本的假設是當患者從一個(gè)狀態(tài)轉移至另一個(gè)狀態(tài)時(shí)，患者對上一個(gè)狀態(tài)的數據“無(wú)記憶”，這是進(jìn)行Ｍａｒｋｏｖ模擬的前提條件。另外，在不影響比較增量成本效果的前提下，對以下內容進(jìn)行假設：（１）假設治療過(guò)程嚴格按照臨床試驗中的理想治療執行，不考慮化療期間劑量減少或者停藥，作為最大成本進(jìn)行計算。（２）假設胃癌復發(fā)或轉移后，兩種治療方案的治療相同。（３）假設每個(gè)循環(huán)周期中的不良反應發(fā)生率均同于試驗中報道的不良反應發(fā)生率。（４）假設該模型運行至整個(gè)生命周期。假設所有患者在第０個(gè)周期的時(shí)候，起始年齡為５５歲，此時(shí)均為腫瘤無(wú)復發(fā)狀態(tài)。（５）成本和效用的年貼現率均假設為３％。（６）根據《中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價(jià)指南》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《指南》）［１１］，意愿支付閾值（ＷＴＰ）假設為３倍中國人均ＧＤＰ。２．２．４模型概率解析本模型在采用固定概率模擬生存曲線(xiàn)之前，我們試著(zhù)使用二階Ｗｅｉｂｕｌｌ生存模型對Ｋ－Ｍ生存曲線(xiàn)進(jìn)行外推，用Ｒ語(yǔ)言實(shí)現試驗中３年生存曲線(xiàn)外推至３０年的生存曲線(xiàn)。具體實(shí)施步驟如下：（１）用ＧｅｔＤａｔａＧｒａｐｈＤｉｇｉｔｉｚｅｒ軟件從ＣＬＡＳ－ＳＩＣ試驗的生存曲線(xiàn)中取點(diǎn)，獲得各時(shí)間點(diǎn)的累計生存概率［１２－１３］。（２）ｌｎ（１－ｐ），利用（１）的數據，在Ｅｘｃｅｌ表格中分步計算，得到每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的一個(gè)系列數據。（３）利用ＷｉｎＢＵＧＳ軟件，自編程序，將（２）中得到的系列數據代入運算，得到各時(shí)間點(diǎn)各狀態(tài)之間的轉移概率。２．２．５模型圖中代碼解析圖１中方框符號（□）代表根節點(diǎn)，即代表研究對象進(jìn)入該模型圖后有多種治療方案。帶字母圓圈（○Ｍ）代表Ｍａｒｋｏｖ鏈開(kāi)始節點(diǎn)，從該處可定義研究對象有多種互不相容的生存狀態(tài)。圓圈（○）代表分節點(diǎn)，即該生存狀態(tài)經(jīng)過(guò)治療后會(huì )有多種互不相容的生存狀態(tài)。三角型（）代表該生存狀態(tài)的治療終點(diǎn)。帶加號的字母圓圈（○Ｍ□＋）代表與上一分支有同樣的Ｍａｒｋｏｖ過(guò)程。所有參數的定義以及轉移概率的計算均可在各分支的橫線(xiàn)下進(jìn)行輸入。

　　３討論

　�。停幔颍耄铮瞿Ｐ推鹪从诙韲�著(zhù)名數學(xué)家馬爾科夫，又稱(chēng)為馬爾科夫模型。它是一種無(wú)后效應的離散型隨機過(guò)程，主要用來(lái)研究系統的“狀態(tài)”及狀態(tài)“轉移”的一種工具［１５］。假定某事件經(jīng)歷ｋ個(gè)狀態(tài)，第ｋ個(gè)狀態(tài)為吸收態(tài)（隨機事件不能從吸收態(tài)向其他狀態(tài)轉移），若定義事件的任一狀態(tài)為ｉ狀態(tài)，則狀態(tài)可在１，２…ｉ…ｋ之間相互轉移，且ｋ個(gè)狀態(tài)之間是互斥的。其狀態(tài)隨機變量定義為：Ｘｔ＝ｉ（ｔ＝１，２…；ｉ＝１，２…ｋ）當模擬患者群體在一定時(shí)間內的病情演變情況時(shí)，時(shí)間處理單位為固定長(cháng)度，一個(gè)時(shí)間處理單位為“一個(gè)階段”，在每個(gè)階段中，隊列人群處于某種既定的健康／疾病狀態(tài)，每個(gè)新階段開(kāi)始時(shí)，患者可以從一種狀態(tài)轉移到另一個(gè)狀態(tài)，也可以處于同一種狀態(tài)不發(fā)生變化。隨后根據各狀態(tài)在一定時(shí)間內相互間的轉移概率模擬疾病的發(fā)展過(guò)程，結合每個(gè)狀態(tài)上的成本與健康結果，通過(guò)多次循環(huán)計算，得到基本結果。由此可見(jiàn)，可手術(shù)胃癌患者經(jīng)治療后各狀態(tài)之間的轉歸適合使用Ｍａｒｋｏｖ模型�！吨改稀分刑岬剑停幔颍耄铮瞿Ｐ褪钱斍白盍餍械臎Q策分析方法之一，模型結構應當能反映疾病的進(jìn)展、治療的臨床路徑、相關(guān)臨床事件和因果關(guān)系等，需要闡明Ｍａｒｋｏｖ狀態(tài)、模型結構、循環(huán)周期、循環(huán)終止條件等，模型參數可以來(lái)自隨機對照臨床試驗（ＲＣＴｓ）。本文中構建Ｍａｒｋｏｖ模型進(jìn)行的胃癌術(shù)后新輔助化療方案的成本效用分析，均嚴格按照《指南》［１１］中推薦的步驟和方案進(jìn)行構建。通過(guò)建�？梢詫⒁粋�(gè)復雜系統簡(jiǎn)化，該Ｍａｒｋ－ｏｖ模型可更自然表達以下幾點(diǎn)：（１）代表疾病或治療過(guò)程一系列的健康狀態(tài)；（２）清晰陳述決策問(wèn)題、建模目標和模型范圍，內容包括了被考慮的疾病譜、分析角度、目標人群、供選擇的干預措施、健康產(chǎn)出結果、其他結果和時(shí)間范圍等；（３）模型的時(shí)間范圍足夠長(cháng)，我們采用了生命時(shí)間范圍，以有限的試驗數據模擬了治療與治療后的生存概率；（４）對模型進(jìn)行合理假設，對結果進(jìn)行一元敏感度分析和概率敏感度分析，以此對一些不確定性進(jìn)行解釋。因此，該Ｍａｒｋｏｖ模型設定合理［１６］，適合中國可手術(shù)胃癌患者治療的成本效用分析。轉移概率的確定是該模型是否正確的關(guān)鍵，通常有７中方法確定轉移概率［１２］：（１）根據僅有的已發(fā)表資料確定；（２）根據權威資料確定；（３）根據樣本量較大、質(zhì)量較好的資料確定；（４）根據有代表性的原始數據資料確定；（５）根據多個(gè)發(fā)表資料的聯(lián)合信息確定，如綜述、Ｍｅｔａ分析資料等；（６）根據專(zhuān)家估計確定；（７）根據個(gè)人經(jīng)驗確定。該模型根據樣本量大、質(zhì)量較好的資料，以及權威資料進(jìn)行確定，且在論文中進(jìn)行了驗證，因此該轉移概率的確定符合要求。該Ｍａｒｋｏｖ模型構建存在一些局限性，第一，建模和分析過(guò)程中有些細節屬個(gè)人意見(jiàn)，主要原因是中國從事該類(lèi)型的研究不多，其他國家的研究者也未從中國國情出發(fā)進(jìn)行分析；第二，在發(fā)表的兩篇相關(guān)論文中，作者提到其中一項重要的局限性是腫瘤復發(fā)或轉移后，其他治療方案對患者的影響未納入模型中；第三，為了方便計算，模型中提出多項假設可能使結果產(chǎn)生偏倚，但是這些假設內容均可通過(guò)敏感度分析進(jìn)行解釋。綜上所述，對中國胃癌患者兩種治療方案進(jìn)行藥物經(jīng)濟學(xué)評價(jià)，可采用劃分３種互不相容健康狀態(tài)，使用ＴｒｅｅＡｇｅ軟件創(chuàng )建Ｍａｒｋｏｖ模型，利用公開(kāi)發(fā)表的大型Ⅲ期臨床試驗結果，結合ＷＨＯ生命表數據確定轉移概率，以此創(chuàng )建切實(shí)可行的Ｍａｒｋｏｖ模型。

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