樹(shù)突狀細胞在動(dòng)脈粥樣硬化病程中的病理意義

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis,AS）以血管內皮細胞（vascular endothelia cell,VEC）受損、功能障礙為起始,繼而血漿脂質(zhì)侵入內皮下,引起單核／巨噬細胞浸潤及血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell,VSMC）遷移至內膜下過(guò)度增殖；并吞噬脂質(zhì)形成以泡沫細胞為基礎的脂質(zhì)核心,同時(shí)分泌多種促炎細胞因子,最終演進(jìn)至晚期不穩定AS斑塊。近年來(lái),人們逐漸認識到,AS本質(zhì)為一種免疫反應介導的慢性血管炎癥病變,而樹(shù)突狀細胞（dendritic cells,DC）作為體內功能最強的專(zhuān)職抗原遞呈細胞(APC)；通過(guò)激活局部T淋巴細胞,來(lái)啟動(dòng)由多種細胞參與的免疫炎癥反應,從而在A(yíng)S病理演進(jìn)中扮演著(zhù)重要的角色。
1 DC概述DC以不斷伸縮的樹(shù)突狀胞質(zhì)突起為特征,按其分布部位及形態(tài)可分為郎格罕氏細胞、間質(zhì)DC、濾泡樣DC和血管DC等。DC主要來(lái)源于骨髓中CD34 祖細胞；順序經(jīng)歷前體DC、未成熟 DC及成熟 DC三個(gè)分化階段。前體DC內吞、降解異物抗原,并以抗原多肽-主要組織相容復合物-MHC-Ⅰ或-Ⅱ復合物呈現在DC表面,分化為未成熟DC,后者進(jìn)入淋巴組織,并在細胞表面表達激活初始型T淋巴細胞所必需的共刺激分子（如CD40、CD80/B7?1、CD86／B7?2等）及細胞間粘附分子（ICAM－1）等粘附分子,而其內吞、處理抗原能力減弱，標志 DC分化成熟。DC將抗原多肽-MHC復合物遞呈至T淋巴細胞表面T細胞結合受體（TCR）的同時(shí),其細胞表面共刺激分子參與初始型T細胞的增殖與活化,啟動(dòng)免疫應答,參與抗感染免疫、腫瘤免疫、免疫排斥及自身免疫等多種免疫反應。如果DC遞呈抗原多肽-MHC復合物時(shí)未能提供有效共刺激信號,則使T淋巴細胞不發(fā)生增殖反應甚至凋亡產(chǎn)生免疫耐受。
2 DC與AS的關(guān)系1995年,Bobryshev等[1]在無(wú)AS組織學(xué)證據的人主動(dòng)脈和頸動(dòng)脈內膜中,發(fā)現一種具有與其他部位 DC類(lèi)似超微結構及形態(tài)的DC亞群——血管樹(shù)突狀細胞（vascular dendritic cell,VDC）。它與血管內膜下T淋巴細胞及與遍布定居于動(dòng)脈內膜的巨噬細胞共同構成血管相關(guān)性淋巴組織（vascular|associated 1ymphoid tissue,VALT）；后者與存在于呼吸道及消化道中的粘膜相關(guān)性淋巴組織類(lèi)似,對血管組織中有害的內源性或外源性物質(zhì)進(jìn)行免疫監視[2]。
2?1 AS斑塊內DC的定位、定量研究在正常主動(dòng)脈不易發(fā)生AS的部位,DC少量散在分布于內膜下層；而在承受血液渦流壓力較大而易于發(fā)生AS的部位,早期VEC受損可引起血循環(huán)中單核細胞趨化至血管內膜下并分化為單核細胞源性DC；后者與T淋巴細胞、單核／巨噬細胞等簇集,提示,在A(yíng)S早期,DC即可通過(guò)參與捕獲及遞呈局部抗原參與動(dòng)脈壁免疫炎癥反應。對頸動(dòng)脈AS斑塊進(jìn)展不同階段（起始病變期、穩定斑塊進(jìn)展期及不穩定斑塊進(jìn)展晚期） 的病理標本進(jìn)行免疫組化分析發(fā)現,進(jìn)展期斑塊內DC顯著(zhù)多于起始期斑塊內DC,其DC更多地呈現出成熟形態(tài)。而與穩定斑塊相比,晚期不穩定斑決內DC顯著(zhù)增多，并簇集在斑塊易破裂部位,其細胞表面高度表達人類(lèi)白細胞抗原DR（HLA－DR）并與T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK細胞、巨噬細胞、VSMC及泡沫細胞等多種炎癥介質(zhì)細胞相互作用。提示,在發(fā)生AS的動(dòng)脈壁中,DC可能通過(guò)啟動(dòng)斑塊局部的免疫炎癥反應,促進(jìn) AS的病理進(jìn)展,最終引起斑塊破裂[3]。研究發(fā)現,與正常對照相比,不穩定型心絞痛（UAP）患者AS斑塊內 DC細胞表面共刺激分子CD86表達上調,其激活T淋巴細胞增殖并分泌細胞因子的功能亦顯著(zhù)增強[4]；在急性缺血綜合征患者AS斑塊中；DC數量顯著(zhù)增加，并高表達HLA-DR,簇集在A(yíng)S斑塊的易破裂部位與T及NK細胞作用[3],而AS支架植入術(shù)后再狹窄斑塊中DC亦顯著(zhù)多于初始AS斑塊內DC[5]。
2?2 DC在A(yíng)S病理進(jìn)展中的激活及其病理意義參與AS病理發(fā)生、發(fā)展的多種致病因素,可激活動(dòng)脈內膜中的DC,后者在局部攝取和遞呈異物抗原,同時(shí)表達粘附分子及T淋巴細胞共刺激分子而活化T淋巴細胞,進(jìn)而損傷VEC,激活單核／巨噬細胞及VSMC產(chǎn)生炎性細胞因子、趨化因子及基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）等,從而啟動(dòng)AS的免疫炎癥反應。研究發(fā)現,缺氧、腫瘤壞死因子α（TNF－α）以及抑制VEC內NO合酶,均可促進(jìn)AS早期DC粘附至VEC并趨化至內膜下[6],而AS局部低密度脂蛋白（LDL）氧化產(chǎn)物尤其是氧化型LDL（ox－LDL）的沉積,不僅促進(jìn)DC與VEC的粘附；而且還可作為自身抗原刺激局部產(chǎn)生抗ox－LDL抗體,促進(jìn)單核細胞源性DC分化成熟，并激活T淋巴細胞；參與AS局部免疫炎癥病變[7]。此外,晚期A(yíng)S斑塊內多種細胞產(chǎn)生熱體克蛋白HSP70,可誘導局部未成熟DC表達抗原遞呈分子HLA－DR、CD1a及T淋巴細胞共刺激分子而分化成熟,進(jìn)而激活局部T淋巴細胞[8]；而趨化至內膜下的單核細胞在分化為DC過(guò)程中,伴有補體成分Clq表達,因而可能在局部“捕獲”免疫復合物而促進(jìn) AS的免疫炎癥反應[9]。糖尿病患者發(fā)生AS早于無(wú)糖尿病的正常人群,且其AS病理進(jìn)展亦明顯增快,即所謂加速性AS。體外研究發(fā)現,高濃度葡萄糖可促進(jìn) DC分化成熟及激活T淋巴細胞[10]；而長(cháng)期高血糖經(jīng)體內糖基化反應生成的晚期糖基化終產(chǎn)物（Advanced glycation end products,AGEs）,可以正反饋方式上調DC表面AGE受體—RAGE的表達,進(jìn)而通過(guò)后者介導誘導DC分化成熟,并增強DC激活T淋巴細胞增殖及分泌細胞因子的能力,加速AS的免疫炎癥反應[11]。此外,尼古丁可誘導DC分化成熟,增強其刺激T淋巴細胞增殖、活化的能力,并促進(jìn)DC募集至AS病灶局部,從而促進(jìn)AS的病理進(jìn)展[12]�；罨�的血小板亦可促進(jìn)單核細胞源性DC分化成熟及內皮下趨化[13],而AS局部 DC可表達5-脂氧合酶（5-lipoxygenase）,進(jìn)而通過(guò)花生四烯酸代謝途徑產(chǎn)生炎癥介質(zhì)白三烯,后者以自分泌或旁分泌方式參與DC啟動(dòng)的免疫炎癥反應[14]。
3 DC在A(yíng)S治療中的意義研究發(fā)現,他汀類(lèi)藥物除通過(guò)調脂作用外；還可以非調脂機制延緩AS的病理進(jìn)展,這可能部分歸因于其對AS斑塊局部免疫炎癥的調節作用。一方面,他汀類(lèi)藥物可降低LDL|C，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL|C）與載脂蛋白-AI（apoA-Ⅰ）血清濃度,而apoA－Ⅰ可在體外抑制單核細胞源性DC分化成熟；并減弱 DC與NK細胞的相互作用[15]；另一方面,體外實(shí)驗也發(fā)現,他汀類(lèi)藥物如西立伐他汀及阿托伐他汀,可抑制由TNF－α、白介素1β（IL-1β）及前列腺素E2（PGE2）混合物誘發(fā)的單核細胞源性DC分化成熟；并減弱DC誘導T淋巴細胞增殖的能力[16]。而急性缺血綜合征患者經(jīng)他汀類(lèi)藥物治療后,其體內AS斑塊

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