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計算機仿真和建模臨床醫學(xué)論文論文
1引言
研究團隊、制藥產(chǎn)業(yè)及醫療服務(wù)業(yè)已經(jīng)認可生命科學(xué)仿真系統的作用。在化學(xué)工程師和計算機輔助過(guò)程工程專(zhuān)家的幫助下，生物工程師可以運用這些手段解決諸多生理學(xué)和醫學(xué)問(wèn)題。
2仿真技術(shù)的研究進(jìn)展
系統生物學(xué)要使用定量分析來(lái)研究生命系統。起因于處理大量數據的需要。學(xué)者通過(guò)計算機仿真技術(shù)，利用定量分析來(lái)處理臨床問(wèn)題，產(chǎn)生了名叫系統醫藥學(xué)的新學(xué)科�；瘜W(xué)工程師長(cháng)期參與生物學(xué)和生物醫學(xué)的定量分析。Peppas和Langer認為在20世紀60年代早期化學(xué)工程師就參與生物醫藥工程。Bailey和同事研究出一種控制新陳代謝的手段，這種手段不僅可用于生物制造技術(shù)，也可用于其他生物問(wèn)題。2005年，Solis和Stephanopoulos指出了納米級的系統工程需要解決的問(wèn)題。2006年，Doyle和Stelling回顧了用計算機仿真技術(shù)去分析代謝網(wǎng)絡(luò )的一些重要的成果。2009年，Eissing、Chaves和Allgower利用仿真模型來(lái)分析細胞死亡。近年來(lái)，有許多論文概述了計算機工程師和化學(xué)工程師在醫療系統中的作用。對化學(xué)工程師，尤其是工藝系統工程師來(lái)說(shuō)，免疫系統是一個(gè)采用仿真技術(shù)的復雜系統，化學(xué)工程師能夠研究免疫系統和病毒之間的相互作用。2004-2005年，Deem開(kāi)發(fā)了一種運用計算機仿真技術(shù)研究了病毒和疫苗造成的免疫反應的定量模型。Chakraborty在2003年用仿真技術(shù)研究了免疫系統的細胞間的通信，以及免疫反應。2006年，Joly和Pinto認為HIV-1發(fā)病機理的數學(xué)模型優(yōu)化了藥物治療的方法。這種方法會(huì )導致藥物設計和配方設計的改進(jìn)。Yin在2007年提議把病毒當作一種產(chǎn)品，研究病毒生長(cháng)和傳播時(shí)需要考慮時(shí)空的影響�？梢灶A見(jiàn)，將來(lái)人們會(huì )用生理學(xué)模型和計算機技術(shù)設計出最佳藥物配方。為了有效地進(jìn)行仿真，需要根據生物具體的特性建立多種生理學(xué)計算模型。幾年前，學(xué)者啟動(dòng)生理組計劃（PhysiomeProject），旨在尋找人和其他真核生物的計算模型。迄今為止，該計劃主要關(guān)注使用CellML標準的細胞電生理學(xué)的數學(xué)模型。CellML標準是一種使用細胞進(jìn)程模型的生物物理學(xué)模型標準。另外SBML標準是一種能夠辨識生物進(jìn)程的計算機可讀標準。最近，一個(gè)名為虛擬生理人的項目進(jìn)一步促進(jìn)了歐洲學(xué)者研究生物醫學(xué)的建模和仿真。學(xué)者開(kāi)發(fā)了一些數據庫去存儲生物模型。細胞模型系統和生物模型數據庫是其中兩個(gè)重要的數據庫，兩個(gè)數據庫都建議使用CellML標準和SBML標準。學(xué)者可使用這兩個(gè)數據庫來(lái)探索復雜的生命系統。生物模型在藥物的使用方面有重要作用，這不僅是一個(gè)通用手段，而且對癌癥治療和眼病治療也有特殊的貢獻。2002年，Cstete和Doyle提出一種生物反饋系統的逆向工程分析原理。2003年，Tyson、Chen和Novak回顧一些生物控制模塊的設計原則。
3簡(jiǎn)單系統的建模
2001年，Hangos和Cameron強調明確建立模型的目的，模型是在對現象總結的基礎上，用計算機能夠接受的方式反映規律，建模是下一步仿真計算的基礎。對復雜系統來(lái)說(shuō)建模十分必要。復雜系統不可能設計出含所有現象的實(shí)驗，因為部分量不可測量，并且幾個(gè)現象間很難找到相互關(guān)系。盡管學(xué)者已經(jīng)在測量基因與代謝領(lǐng)域取得巨大進(jìn)展，但仍有許多生物量無(wú)法測量，即便能夠測量出一些，測量的準確性也不夠高。下面的例子是倫敦大學(xué)研究得到的一種模型，該模型模擬了血流改變時(shí)動(dòng)脈壁內皮細胞的反應。血流改變刺激細胞產(chǎn)生化學(xué)信號，而這些化學(xué)信號拉長(cháng)了內皮細胞，在某些條件下，巨噬細胞在動(dòng)脈壁上增加了，最后導致動(dòng)脈粥樣硬化。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的位置與血流改變的區域息息相關(guān)。并造成影響。學(xué)者研究出兩個(gè)模型來(lái)探索這種影響。模型一是細胞表面的血液模型，首先把細胞表面分解成許多不同的小三角形區域（0.4um），這個(gè)模型可以看成一個(gè)斯托克斯公式的邊界積分表達式，通過(guò)該模型可以研究在血流作用下細胞的受力情況。模型二研究了力對細胞骨架的影響，細胞骨架保持細胞形狀，可以使用開(kāi)爾文體模型研究這個(gè)問(wèn)題，它是由1個(gè)緩沖器和2個(gè)平行的彈簧構成的黏性彈性系統，開(kāi)爾文體代表一種將機械力轉化成生化信號的細胞成分，這種生化信號會(huì )導致Src激酶的活化，Src激酶會(huì )調節Rho激酶和GTP酶（Rac和Rho），而Rho激酶和GTP酶可以控制細胞結構和形態(tài)。簡(jiǎn)單的展示了該過(guò)程。此模型可以解釋很多現象，但仍然有一些問(wèn)題解釋不了，例如當涉及體內細胞間的通信時(shí)，該模型不適用。研究人員建立復雜的仿真模型，這些模型涉及化學(xué)和機械領(lǐng)域，可以使用這些模型來(lái)進(jìn)一步研究各種生理學(xué)和臨床醫學(xué)現象。
4復雜系統的建模
生命系統具有很強的魯棒性，生命系統和多反饋的魯棒性系統相似。建模時(shí)要識別模型中的薄弱區域，在該薄弱區域模型可能不夠準確，需要用模型進(jìn)行預測，這要求修改模型。在復雜模型中，特別要注意內部參數不能測量的區域，當處理涉及復雜生理問(wèn)題時(shí)，這些區域變得很重要。原料中包括必要成分A，A和其它成分一起加到反應器。在該反應器上，一些原料反應生成副產(chǎn)物B。在這個(gè)過(guò)程中，在一定范圍內控制成分A的數量很重要。在反應器上，A在催化劑C的催化下生成B，B在催化劑D的催化下生成A。A的數量決定CSTR產(chǎn)生C或者D的數量。如果A加入很多，將會(huì )產(chǎn)生C催化正反應。如果A加入的很少，將產(chǎn)生D催化逆反應。與此同時(shí)，膜反應器過(guò)濾掉廢物。這個(gè)簡(jiǎn)單的工藝流程初步反映了血液中葡萄糖調節機制。葡萄糖由腸道進(jìn)入血液，并供給其它所有的器官。葡萄糖維持在一定濃度很重要，因為維持在一定濃度可以確保人類(lèi)各種機能的良好反應，這種調節過(guò)程稱(chēng)為葡萄糖穩態(tài)。如果葡萄糖糖濃度高，胰腺產(chǎn)生胰島素，指示肝臟把葡萄糖轉化成糖原，如果血液中的葡萄糖濃度低，胰腺產(chǎn)生胰高血糖素，將糖原轉化回葡萄糖。肝細胞還將血液中廢品送入膽汁，并通過(guò)膽管過(guò)濾并排泄。這是一個(gè)涉及多個(gè)器官的復雜系統，探索該系統需要考慮許多器官間的聯(lián)系，葡萄糖穩態(tài)系統可以用7個(gè)模型表示。
1）.胰高血糖素受體模型
通過(guò)胰高血糖素模擬肝細胞表面受體的活化，受體活化產(chǎn)生三磷酸肌醇。該模型由5個(gè)微分方程構成，分別描述受體的各種狀態(tài)、G蛋白的活化和三磷酸肌醇的產(chǎn)生。
2）.鈣模型
模擬由三磷酸肌醇活化產(chǎn)生的鈣信號通路。該模型由2個(gè)微分方程構成，分別涉及細胞質(zhì)和內質(zhì)網(wǎng)中鈣濃度。鈣模型的前提是Hill方程。
3）.環(huán)磷酸腺苷模型
模擬受體的活化和環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生。該模型由5個(gè)微分方程構成，分別關(guān)于環(huán)磷酸腺苷的濃度、S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的濃度、受體的比例、不活動(dòng)的比例以及核定位蛋白激酶A的比例。模型遵守Hill方程。
4）.胰島素模型
模擬肝臟對于胰島素的反應，該模型由1個(gè)描述糖原合成酶激酶（GSK）活化的微分方程構成。
5）.血液模型
模擬葡萄糖在血液、肝臟和胰腺之間的運輸，該模型由1個(gè)描述血液中葡萄糖濃度的微分方程構成。
6）.糖原分解模型
模擬控制糖原分解與合成的4個(gè)因素，葡萄糖及6磷酸葡萄糖的控制、鈣離子的控制、環(huán)磷酸腺苷的控制、胰島素的控制。該模型是一個(gè)模糊邏輯模型，該模型描述糖原合成酶（Sta，控制糖原合成速率）及糖原磷酸化酶（Pho，控制糖原分解速率）的活性水平。該模型由4個(gè)微分方程構成，分別關(guān)于糖原磷酸化酶（Pho）、糖原合成酶（Sta）、糖原和細胞內的葡萄糖。
7）.胰腺模型
模擬胰高血糖素或胰島素的釋放。該模型由2個(gè)微分方程構成，分別關(guān)于胰島素和胰高血糖素的血液濃度。每一個(gè)微分方程都要遵循Hill方程。上述7個(gè)模型共同構成葡萄糖的調控模型，需要軟件管理系統來(lái)協(xié)調它們。Saffrey等人在2007年描述一種模型管理系統。該管理系統用來(lái)存儲模型和數據。在該系統中，上述的7個(gè)模型互相聯(lián)系，共同模擬出葡萄糖穩態(tài)系統。Hetherington等人詳細描述這個(gè)葡萄糖穩態(tài)系統的模型。
5完善和應用模型
建立模型以后，需要進(jìn)一步完善�？梢赃x擇各種不同的實(shí)驗者，將實(shí)驗者分成多個(gè)小組，分別觀(guān)察和記錄他們的數據，根據這些數據完善和調整模型，甚至改變模型，最終確定適合不同人的具體的模型。通過(guò)這些具體的模型可以預測未來(lái)的變化情況，為了達到某些目的也可以設計一些干預措施。在其他領(lǐng)域中，學(xué)者已經(jīng)充分研究了基于模型工程的設計方法，利用這些設計方法可以達到一些想要的結果，雖然這些設計方法還不成熟，需要進(jìn)一步完善，但值得借鑒。在生命科學(xué)中，要特別注意干預措施也可能會(huì )導致一些危害。這些干預措施包括環(huán)境干預、藥理學(xué)干預或基因干預。環(huán)境干預通過(guò)物理或化學(xué)因素，藥理學(xué)干預主要通過(guò)臨床干預。在上一部分描述的復合模型中，廣泛的使用了計算機輔助過(guò)程工程技術(shù)，和優(yōu)化技術(shù)尋找最佳解決方案，如糖尿病患者的最佳胰島素劑量；使用隨機技術(shù)尋找高敏感度模型的解決方案；使用區間方法確定能夠接受的最壞情況。上述方法和模型已經(jīng)被用來(lái)預防一些疾病。如糖尿病患者很可能患非酒精性脂肪肝（NAFLD），利用上述方法可以提出一些措施，有效地避免Ⅱ型糖尿病患者患非酒精性脂肪肝（NAFLD）�；谀Ｐ偷姆椒ǎɡ鐑�(yōu)化、隨機分析、間隔方法）將促進(jìn)生物學(xué)和醫學(xué)的發(fā)展，并且隨著(zhù)生物學(xué)和醫學(xué)的發(fā)展，這些方法將更完善。要在生物學(xué)和醫學(xué)領(lǐng)域中很好地使用這些方法和模型，必須要掌握生命科學(xué)的知識和計算機的知識，單個(gè)的研究者常常不具有這兩個(gè)領(lǐng)域的知識，因此合作很重要。那些希望從事相關(guān)研究工作的學(xué)者必須合作，例如通過(guò)短期或長(cháng)期項目，建立一個(gè)促進(jìn)合作的機制。
6結論
本文展示了生理學(xué)和臨床醫學(xué)中一些可以用計算機輔助技術(shù)解決的問(wèn)題。這些問(wèn)題涉及化工廠(chǎng)（或者身體內）的化學(xué)和物理變化，并且常常涉及到復雜多尺度系統。雖然生命科學(xué)發(fā)展很成熟，但是在不能測量的領(lǐng)域，我們仍需使用計算機仿真和建模技術(shù)去解決問(wèn)題。只有通過(guò)使用系統模型，某些復雜問(wèn)題才可能解決，最終才有可能設計出合適的干預措施。最大難題是如何建立出好的模型，只有使用足夠精確的模型才可以預測生理學(xué)系統的行為。在醫療領(lǐng)域的模型只有到很高的精確度時(shí)才可以用。模型的臨床推廣仍然有很長(cháng)一段路要走。通過(guò)新的系統生物學(xué)和系統醫藥學(xué)手段，將會(huì )使用于臨床的這種方法加速運用。
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