倫理審查兒科臨床論文

　　1方法

　　風(fēng)險級別以?xún)和�和未成年人作為試驗對象是否有充足的依據，主要考察試驗期�?lèi)別、試驗背景和目的來(lái)確定。設計“涉及兒童臨床試驗倫理審查工作表”，分別從是否有充足的合理的依據和論證、風(fēng)險級別、風(fēng)險控制措施、知情同意書(shū)幾個(gè)方面再次對15項臨床試驗項目進(jìn)行評估。

　　2結果

　　2．1風(fēng)險級別總體評價(jià)

　　2．1．1期類(lèi)別。某院近年來(lái)兒科臨床試驗項目Ⅱ期5個(gè)、Ⅲ期8個(gè)、Ⅳ期項目2個(gè)。

　　2．1．2研究背景及目的。2個(gè)項目試驗目的是更改劑型，在臨床上有多年使用歷史，更改劑型，降低不良反應;7個(gè)項目是進(jìn)口藥品注冊臨床試驗;3個(gè)項目是3．1類(lèi)新藥(已在國外上市銷(xiāo)售且未在國內上市銷(xiāo)售的藥品)臨床試驗:即已在國外上市，國內尚無(wú)同類(lèi)藥品上市的臨床試驗;3個(gè)項目已在國內上市，更改說(shuō)明書(shū)，或進(jìn)一步考察療效及安全性。

　　2．1．3倫理初始審查決定。12個(gè)項目是同意;2012年和2013年審查的項目中有3個(gè)是做必要修正后同意的。

　　2．1．4風(fēng)險級別。根據2．1．1、2．1．2和2．1．3可知:這15項臨床試驗用藥均有前期臨床驗證的基礎，風(fēng)險級別總體較低，風(fēng)險在可控的范圍內，因此最終均通過(guò)了倫理審查。

　　2．2以?xún)和�和未成年人作為試驗對象的理由和風(fēng)險最小化的考察15項臨床試驗均是兒童用藥，以?xún)和�作為受試者有充分的理�?15項臨床試驗開(kāi)展兒科試驗前均有充足的臨床前研究數據，如不是未成年人特發(fā)性疾病的已經(jīng)有成人臨床研究的安全性數據。本中心兒科專(zhuān)業(yè)組研究團隊成員水準較高，主要研究者為科主任，研究者均為中高級職稱(chēng)，研究護士由護士長(cháng)牽頭。研究團隊資質(zhì)符合要求，為臨床試驗的質(zhì)量提供了基本的保障。

　　3方案設計可優(yōu)化處探討

　　3．1安慰劑對照組

　　受試者權益保護15項臨床試驗中，有5項以安慰劑為對照，占所有項目的1/3，且近年來(lái)以安慰劑為對照的試驗項目比重逐漸增大。但安慰劑組的權益保護問(wèn)題不容樂(lè )觀(guān)。所以在試驗方案中對安慰劑組受試者的權益保護存在可優(yōu)化處。安慰劑組的補償:由于安慰劑無(wú)藥理活性，受試者服用安慰劑其正常的治療必然受到影響，而受試者仍需花費時(shí)間、精力依從于方案要求進(jìn)行相應的訪(fǎng)視。一般可以考慮在揭盲后給予合理的補償，提倡藥物補償。而80%的臨床試驗項目未提及安慰劑組受試者的補償問(wèn)題。輔助用藥/可選擇的其他治療方法:某些疾病狀態(tài)下，受試者的病情可能暫時(shí)加重，需要使用緩解癥狀的藥物，一些設計比較周密的臨床試驗中，會(huì )免費提供部分緩解癥狀的藥物給予受試者;或者在方案中告知若病情加重，或出現不良反應時(shí)的詳細的處理措施。在調查中發(fā)現有20%的臨床試驗項目未寫(xiě)明在病情加重時(shí)提供緩解用藥或提供詳細的處理措施。退出標準不完善:為觀(guān)察療效指標，試驗往往會(huì )要求受試者禁止使用影響療效判斷的藥物。如“以安慰劑為對照，某糖漿治療急性上呼吸道感染、急性支氣管炎或急性肺炎所致咳嗽”的臨床試驗，治療咳嗽的相關(guān)藥物均為禁忌用藥。對于安慰劑組受試者，若咳嗽加重，有可能得不得及時(shí)的治療。為保護受試者，應在“退出標準”中明確，“若咳嗽加重，需要藥物干預，應及時(shí)安排受試者退出，接受及時(shí)的治療”。而方案中的退出標準較為模糊“研究者認為受試者不適宜繼續參加研究的情況下，受試者需退出”，并未明確此條款。在本調研中，60%的項目方案未明確退出標準。

　　3．2優(yōu)化給藥方案

　　安全性低、不良反應較嚴重的藥物使用應嚴格把握藥物劑量，尤其嬰幼兒、兒童用藥，必要時(shí)需根據患者的年齡、體重設計給藥方案�！霸u價(jià)某糖漿消除或緩解兒童急性上呼吸道感染癥狀”的臨床試驗，由于該糖漿包含馬來(lái)酸氯苯那敏(有中樞抑制作用，過(guò)量會(huì )中毒)，方案中的給藥方法是所有2～6歲受試者5ml/次，每日3次;臨床上一般按體重給藥，給藥標準是:每公斤1mg/次。雖然試驗中的給藥方案更簡(jiǎn)單易于操作，對于體重較輕的患兒，氯苯那敏的劑量可能偏大。

　　3．3優(yōu)化血液采集方案

　　由于兒童對疼痛和不適，對血的恐懼相對于成人更加敏感，在成人身上可輕易做到的操作，在兒童身上可能會(huì )造成更多的痛苦、心理壓力及不適。如“右布洛芬口服混懸液治療兒童感冒發(fā)熱的解熱療效及安全性臨床試驗”，入選1～12歲兒童，需在48小時(shí)內抽血2次，且血液檢查項目包括“血常規、血生化、C－反應蛋白等”，采血過(guò)于密集，采血量過(guò)大，對于低齡兒童易造成較大的不適和痛苦。建議可減少不必要的檢查，或者通過(guò)優(yōu)化檢測技術(shù)減少采血量。

　　4兒童的知情同意書(shū)調研結果

　　4．1知情同意書(shū)要素評價(jià)

　　根據“藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則”列出知情同意書(shū)審查要素表，共10項，具體如下:

　�、傺芯磕康�;

　�、谠囼灢襟E;

　�、凼茉囌邊⒓釉囼灢恍枰�承擔費用;

　�、芸赡艿囊嫣�，包括研究對受試者本人的益處和研究對社會(huì )群體的益處;

　�、菘赡艿娘L(fēng)險，包括使用試驗用藥物或器械帶來(lái)的不適和參加試驗本身可能的風(fēng)險;

　�、扪a償或賠償;

　�、呤茉囌叩臋嗬�告知(自愿、自由參加和退出、知情、同意);

　�、嗵娲�治療方案;

　�、岜Ｗo受試者隱私和數據機密性的措施;

　�、庵付�聯(lián)系人和聯(lián)系方式。以這10個(gè)要素為標準，對15項臨床試驗的知情同意書(shū)的完整性的考察。15項臨床試驗知情同意書(shū)告知要素基本齊全，基本都符合“指導原則”對于知情告知的要求，但也存在下列問(wèn)題:

　�、賰H有2項在知情同意書(shū)中告知“備選治療”，只占了13．3%�！皞溥x治療”是知情同意書(shū)必備的告知要素，在倫理審查中卻往往容易忽略。原因可能是一些疾病不存在療效確切的治療方法，或者是否存在有效的治療措施在許多病種沒(méi)有統一的認識。但是臨床上常規處理方法應該告知。告知“備選治療”其實(shí)是非常必要的，受試者了解了“備選治療”，就能更理性地看待自己參加臨床試驗是否符合自身的利益，從而能更好的維護自主選擇權利，尤其在安慰劑對照的試驗中，需要確保受試者知道“備選治療”，保證受試者自主權利的維護。

　�、谟�2份知情同意書(shū)對于損害賠償未明確告知受試者，“如果發(fā)生與試驗相關(guān)的損害，申辦者會(huì )按照中國法律進(jìn)行賠償”;

　�、塾�3份知情同意書(shū)未告知倫理委員會(huì )的聯(lián)系方式。

　　4．2知情同意的過(guò)程

　　藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則中對知情同意過(guò)程提出了明確的要求:對如何獲得知情同意有詳細的描述，包括明確由誰(shuí)負責獲取知情同意，以及簽署知情同意書(shū)的規定;計劃納入不能表達知情同意者作為受試者時(shí)，利益充分正當，對如何獲得知情同意或授權同意有詳細說(shuō)明;在研究中聽(tīng)取并答復受試者或其代表的疑問(wèn)和意見(jiàn)的規定。15項知情同意書(shū)對于上述要求在知情同意書(shū)簽字頁(yè)基本有所體現:

　�、倜鞔_告知受試者:“您有充足的時(shí)間考慮，可以隨時(shí)向醫生咨詢(xún)試驗相關(guān)的問(wèn)題”;“參加試驗是自愿的”;“隨時(shí)可以退出，醫療權益不受影響”;均設有受試者簽字處和法定代理人簽字處;并提醒“您的孩子如能做出同意/不同意參加研究的決定時(shí)，應尊重您孩子的意愿”。

　�、诤炞猪�(yè)均要求研究者簽字并留聯(lián)系方式。其中11個(gè)項目的知情同意書(shū)簽字頁(yè)處有研究者聲明:“我確認已向受試者解釋了本試驗的，研究可能的風(fēng)險和獲益，并且回答了受試者所有提問(wèn)。他/她已經(jīng)閱讀并保留了一份簽署過(guò)的知情同意書(shū)副本�！比欢�，仍有4份知情同意書(shū)無(wú)上述研究者聲明的內容。

　　4．3改進(jìn)知情同意書(shū)內容及表達的建議

　　4．3．1提供未成年人版本的知情同意書(shū)。15項臨床試驗的知情同意書(shū)基本實(shí)現告知充分，語(yǔ)言基本符合一般大眾的理解水平，且均要求研究者在知情過(guò)程中聽(tīng)取并答復受試者或其法定代理人的疑問(wèn)和意見(jiàn)。然而，在15項臨床試驗中，有12項入選標準中包括了學(xué)齡兒童或青少年(年齡≥7歲)受試者，僅1個(gè)項目提供了兒童專(zhuān)用版本知情同意書(shū)，其余項目均只提供“法定代理人”版的知情同意書(shū)，不利于兒童充分的知情同意，此外，知情同意書(shū)還有在許多問(wèn)題(具體分析見(jiàn)表3)。臨床試驗應取得在兒童能力范圍內的同意，一般學(xué)齡兒童(7～10歲)，青少年(11～16歲)已經(jīng)具備部分或完全的理解能力，應在試驗之前獲得他們的同意，必要時(shí)可制作不同兒童版本和青少年版本的知情同意書(shū)。

　　4．3．2簡(jiǎn)化試驗過(guò)程的介紹。15個(gè)項目中僅有1個(gè)項目的知情同意書(shū)的試驗過(guò)程以簡(jiǎn)明的流程圖表示。臨床試驗過(guò)程對于無(wú)醫藥學(xué)背景的受試者來(lái)說(shuō)往往過(guò)于專(zhuān)業(yè)，不易完全理解，試驗過(guò)程介紹不清楚，往往會(huì )影響受試者的依從性。一些方案設計中往往有簡(jiǎn)明的流程圖提醒研究者每次訪(fǎng)視需要完成的事項，知情同意書(shū)可以參照制作更加簡(jiǎn)明的流程圖，告知受試者訪(fǎng)視的基本過(guò)程和注意事項，對于提高受試者對試驗的理解和依從性可能會(huì )有事半功倍的效果。

　　4．3．3去除誘導性語(yǔ)言。有4個(gè)項目的知情同意書(shū)中存在誘導或廣告性用語(yǔ)，如“某藥治療某疾病比市場(chǎng)上同類(lèi)藥品療效作用好，不良反應輕，安全性良好”。作為未上市的藥品，上述描述是不合規范的。

　　4．3．4對專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)增加標注。知情同意書(shū)中常常會(huì )使用一些專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)，如“隨機”“雙盲”“安慰劑”;“IL－4、IL－5”“IgE抗體”;“肝藥酶誘導劑、抑制劑”，“CYP3A”，“β2受體激動(dòng)劑”等，共6個(gè)項目存在此類(lèi)問(wèn)題。使用專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)有時(shí)不可避免，但專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)應該予以解釋說(shuō)明，英文術(shù)語(yǔ)應該給予中文注解，否則不利于受試者的理解和充分知情。

　　5總結

　　該院涉及兒童的臨床試驗風(fēng)險級別整體較低，研究者資質(zhì)合規，故受試者安全得到保障。然而，對于受試者，尤其是弱勢群體的兒童，應在盡可能的程度上保護他們的權益，減小可能的風(fēng)險和不適。方案設計建議可以在以下幾方面進(jìn)一步優(yōu)化:安慰劑組受試者權益的保障;給藥劑量;血液采集等。近年來(lái)，關(guān)于安慰劑作為對照，得到越來(lái)越多的肯定，基本共識是:在風(fēng)險可控的前提下，安慰劑組不會(huì )帶來(lái)永久的、不可逆的傷害的前提下，可以允許使用安慰劑，但需有明確的自愿參加和退出的機制;應明確告知;試驗風(fēng)險合理的補償等。倫理審查中，應重視安慰劑組受試者權益的保障，并著(zhù)重考察:安慰劑治療是否會(huì )給受試者造成不可逆的傷害，是否會(huì )延誤治療;考慮到安慰劑組的風(fēng)險受益比，是否有針對安慰劑組的補償;在必要情況下，安慰劑組在試驗過(guò)程中，是否提供輔助用藥以緩解癥狀;是否有適當的退出機制，保證安慰劑組在病情加重的情況下能及時(shí)退出，并接受適當的治療。兒童用藥劑量一直是兒科治療過(guò)程中重要而復雜的問(wèn)題，常用的方法有按年齡、體重折算，美國醫藥協(xié)會(huì )藥劑委員會(huì )推薦按照體表面積折算。一般來(lái)說(shuō)，藥物劑量應該針對不同年齡段、不同的生長(cháng)發(fā)育情況及個(gè)體差異進(jìn)行計算。在臨床試驗的環(huán)境下，雖然難以實(shí)現按照個(gè)體化給藥，但應根據年齡、體重等進(jìn)行折算，尤其對于毒副作用可能比較大的藥物，更應該嚴謹設計給藥劑量。對于知情同意書(shū)，倫理委員會(huì )應重視對于“備選治療”的告知。知情同意過(guò)程中，應確保研究者“詳細地解釋了試驗的相關(guān)信息及研究可能的風(fēng)險和獲益，回答了受試者所有提問(wèn)。并給予受試者一份簽署過(guò)的知情同意書(shū)副本”;除了獲得監護人的同意外，應尊重兒童自己的意愿，以?xún)和�能夠理解的方式告知試驗的相關(guān)信息，對于學(xué)齡兒童和青少年盡可能提供兒童/青少年版本的知情同意書(shū)。知情同意中對于試驗過(guò)程的介紹，應盡可能簡(jiǎn)潔明了，建議以流程圖的形式告知，使受試者一目了然。知情同意書(shū)中一些影響受試者的理解和判斷的誘導性語(yǔ)言，倫理委員會(huì )應要求去除;專(zhuān)業(yè)的醫學(xué)術(shù)語(yǔ)，應要求給予解釋。

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