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血管生成因子在血管疾病中的應用
腫瘤細胞分泌的化學(xué)信號是誘導血管的新生或是刺激臨近正常細胞產(chǎn)生血管生成的信號分子，下面是小編搜集整理的一篇血管生成因子在血管疾病的應用探究的論文范文，供大家閱讀查看。
血管新生是由已存在的毛細血管發(fā)育而形成新血管的過(guò)程，其涉及到一系列復雜的細胞生命活動(dòng)[1],并且在許多生理和病理過(guò)程中起到至關(guān)重要的作用。某些正常生理活動(dòng)，如胚胎發(fā)育、傷口愈合、月經(jīng)周期等，都是依賴(lài)于血管新生為其提供豐富的營(yíng)養與氧的供應[2].正常生理條件下，血管新生是通過(guò)相關(guān)信號因子激活或抑制的動(dòng)態(tài)平衡進(jìn)行精細調控的。然而某些病理條件下，血管新生過(guò)度就會(huì )涉及到許多疾病。下面就血管新生相關(guān)疾病及血管新生相關(guān)因子的作用機制做一綜述。
1血管新生背景介紹
1.1血管新生與疾病
血管新生相關(guān)疾病有兩大類(lèi)，一類(lèi)是以不期望的血管新生為病因，這些疾病主要包括癌癥(實(shí)體和血液腫瘤)、心血管疾病(動(dòng)脈硬化)、慢性疾病(類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、克羅恩式疾病)、糖尿病(糖尿病視網(wǎng)膜病變)、銀屑病、子宮內膜異位和肥胖癥等，此類(lèi)疾病可以通過(guò)血管新生抑制的治療方法使癥狀得到緩解或治愈[3-4].同時(shí)，另一類(lèi)是以促進(jìn)血管新生為治療策略，例如：心肌缺血、外周局部缺血、腦缺血、傷口愈合、外科修復等疾病是以促進(jìn)血管新生為治療手段的，比如冠脈側支血管新生是治療心肌缺血的常見(jiàn)策略。常見(jiàn)的血管新生相關(guān)疾病及病因見(jiàn)表1.
1.2血管新生與腫瘤
早在20世紀70年代，Folkman便提出了一個(gè)異于當時(shí)傳統學(xué)說(shuō)的假說(shuō)---腫瘤新生血管學(xué)說(shuō)，即腫瘤組織具有高度血管化的特征，因此其生長(cháng)可能依賴(lài)于新生血管，新生的血管可能是腫瘤治療的靶標。隨后，這一學(xué)說(shuō)在腫瘤治療領(lǐng)域被初步認可。自90年代初第一類(lèi)化合物被發(fā)現可以特定抑制血管新生以來(lái)，隨著(zhù)血管新生研究領(lǐng)域的迅速擴大和深入，越來(lái)越多的研究結果表明：抑制血管新生可以削弱腫瘤的生長(cháng)[14-15].例如，已有研究結果證實(shí)，血管新生抑制劑和內皮抑制素能有效抑制腫瘤生長(cháng)，并且長(cháng)期治療也不會(huì )引起耐藥性，這無(wú)疑為傾向于罹患腫瘤的高危人群提供了一個(gè)長(cháng)期治療或預防的可能性治療方案。
由此可見(jiàn)，血管新生抑制劑在臨床腫瘤治療中顯示出巨大的潛力。對于血管型腫瘤的發(fā)生首先會(huì )認為是已存在的血管對腫瘤代謝產(chǎn)物和壞死腫瘤產(chǎn)物發(fā)生反應而引起的炎癥性血管擴張。同樣也會(huì )認為腫瘤發(fā)生與轉移是依賴(lài)血管新生和腫瘤分泌的化學(xué)因子刺激使內皮細胞的迅速增長(cháng)。但是這些想法卻并沒(méi)有得到廣泛的認可。然而，血管新生在對腫塊提供血液支持的條件下，它不僅影響原發(fā)性腫瘤的增長(cháng)，而且也不可避免與癌細胞的全身擴散密不可分，隨之而來(lái)是使其更利于傾向遠端轉移。腫瘤的脈管系統也能通過(guò)幾種機制作用使癌細胞發(fā)生浸潤和傳播[16].
在癌癥和其他疾病中血管新生的重要性已越來(lái)越清晰明了。
腫瘤細胞分泌的化學(xué)信號是誘導血管的新生或是刺激臨近正常細胞產(chǎn)生血管生成的信號分子，由此生成的新血管為腫瘤的增長(cháng)提供氧氣和營(yíng)養，從而促使癌細胞能侵進(jìn)臨近組織并形成癌細胞轉移。血管生成抑制劑的目的就是封閉血管的血液供應來(lái)阻止腫瘤的增長(cháng)與轉移的發(fā)生[3].大多數腫瘤的面積達到約2~3mm3大小時(shí)若沒(méi)有新血管生成會(huì )在幾個(gè)月或幾年內腫瘤會(huì )有較少量的增長(cháng)，但是它們也可能成為血管化的“開(kāi)關(guān)”,也就是當腫瘤細胞保持持續增長(cháng)時(shí)血管化開(kāi)關(guān)會(huì )自動(dòng)轉化為血管新生的狀態(tài)。血管化的腫瘤細胞會(huì )迅速擴張，然而沒(méi)有新生血管的參與其增長(cháng)速度會(huì )被限制[17].
隨著(zhù)相關(guān)研究的逐漸深入，腫瘤生長(cháng)與血管新生的相互關(guān)系、各種因子對血管新生的調節及血管新生對病理病變的影響逐漸變得明晰，與此同時(shí)，也有研究表明，血管新生抑制同樣可以應用于其他相關(guān)疾病治療[18].血管新生在病理紊亂條件下可能會(huì )引起血管功能不全如心肌衰弱或引起血管增生類(lèi)疾病，如血管瘤、銀屑病、視網(wǎng)膜病變、子宮內膜異位癥、風(fēng)濕性關(guān)節炎等，因此，以病患部位的新生血管為靶點(diǎn)進(jìn)行血管新生抑制治療可能緩解或治愈這些疾病。
2血管生成因子在血管疾病中的應用
2.1血管新生主要過(guò)程
血管新生的關(guān)鍵過(guò)程分為以下四步：首先，血管新生引起內皮細胞(EC)的滲透率增加與細胞增殖，同時(shí)也能刺激新毛細血管的發(fā)芽延伸[19];其次，細胞外基質(zhì)蛋白的水解是內皮細胞侵入臨近間質(zhì)組織的必要條件，這一過(guò)程需要纖溶激酶原激活劑(theplas-minogenactivator,PA)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的同時(shí)激活[20];第三，遷移的內皮細胞逐漸形成空腔，并通過(guò)發(fā)芽的形式匯合成多細胞結構、最終形成新的毛細管道;最后，通過(guò)穿過(guò)基底膜、粘著(zhù)連接和內皮細胞使新形成毛細血管維持穩定[1].血管細胞特別是內皮細胞的新陳代謝是十分活躍的，能產(chǎn)生大量的細胞因子、黏附分子、生長(cháng)因子和血管活性肽，對先天的細胞免疫、器官和組織的修復、心血管、腎和肺都有較大的影響[21].
2.2血管生成因子
近幾十年內，大多數的研究側重于識別血管生成的刺激物，其主要歸類(lèi)為以下幾種類(lèi)型：1)與內皮細胞生長(cháng)與分化相關(guān)的可溶性生長(cháng)因子，如酸性和堿性的成纖維細胞生長(cháng)因子(aFGF和bFGF)、血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)[22];2)抑制內皮細胞增殖和增強其分化功能相關(guān)的抑制因子，如轉化生長(cháng)因子-β(TGF-β)、血管生成素和幾種小分量的基質(zhì)[23];3)蛋白水解釋放到細胞外基質(zhì)結合的細胞因子，它能夠促進(jìn)血管生成的調控，主要包括血管抑制素、血小板反應蛋白和內皮抑制素。除此之外，小噬細胞分泌的bFGF,腫瘤壞死因子和VEGF均顯示與腫瘤的新血管生成有著(zhù)緊密聯(lián)系[24].這些因子的發(fā)現使人們意識到可以通過(guò)切斷或減弱血管形成的方式來(lái)治療依賴(lài)血管新生或相關(guān)疾病。這些細胞因子參與血管生成復合物的級聯(lián)反應。他們的種類(lèi)和功能簡(jiǎn)單的描述如表2.
2.3血管生成因子在疾病中的意義
由于微血管異常生長(cháng)所引起的過(guò)度或是不足的新血管的生成被歸類(lèi)為血管生成類(lèi)疾病。最近的研究報道指出，血管生成蛋白VEGF是眼部血管化新生的主要介質(zhì)，同時(shí)也是引起眼部失明的主要原因。然而在腫瘤內血管的壓縮和缺血都會(huì )引起局部缺氧反應從而使VEGF的表達上調，因此，與之相似的過(guò)程也可能引起側支血管缺血性心肌的形成。動(dòng)脈硬化斑塊中的新血管生成同樣是由于局部缺氧和VEGF的過(guò)表達而引起的斑塊增長(cháng)與破裂。嬰兒血管瘤病癥同樣也檢測到VEGF和bFGF兩種因子的過(guò)量表達[31].至于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎，浸潤巨噬細胞，免疫細胞和炎癥細胞則是通過(guò)血管翳的參與而產(chǎn)生血管生長(cháng)因子的過(guò)量表達。在銀屑病病癥中，其高度的血管皮膚損傷就是因為白介素-8的過(guò)度表達和血小板反應蛋白-1(TSP-1)的少量表達所引起。TSP-1是第一種被發(fā)現的血管生成抑制劑。TSP-1它是廣泛存在于細胞外基質(zhì)的糖蛋白家族之一，與多種腫瘤癌癥的血管新生緊密相連。動(dòng)物患有胃潰瘍似乎也是由于在潰瘍床缺少微血管的生成，aFGF口服液能夠誘導動(dòng)物體內潰瘍床的血管新生并且促進(jìn)潰瘍傷口的愈合。
腸閉鎖，血管瘤，血管畸形和單邊面部萎縮引起的發(fā)育障礙也是由于血管發(fā)育異常造成血管生成缺陷[1,21].顯然，對于血管新生相關(guān)的疾病的發(fā)展情況了解得更多，我們才會(huì )對這類(lèi)疾病提出更合理的治療目標。
2.4抗血管新生療法的未來(lái)展望
隨著(zhù)對血管新生分子調控機制的深入研究和血管新生抑制劑藥物研發(fā)的相繼展開(kāi)，使得部分的抗血管生成的治療方案在臨床階段得以實(shí)現并給抗癌治療帶來(lái)福音。在傳統的抗癌治療方式中經(jīng)常面臨的問(wèn)題就是藥物的耐藥性和由于基因的不穩定性和癌癥中腫塊質(zhì)量而導致藥物輸送時(shí)的損耗。一般情況下，大部分抗血管新生藥物的活性在典型的臨床Ⅱ期的試驗患者中作為單一試劑測試的治療效果是失敗的，很顯然它們對治療產(chǎn)生了耐藥性，然而這些失敗的原因可能是多樣且復雜的。首先最重要的發(fā)生這種情況我們應該重新的評估起刺激作用的相關(guān)分子的靶向選擇，用于藥物篩選和開(kāi)發(fā)的臨床前模型的選擇和臨床試驗的設計等等影響因素，在某種程度上是為了提高將來(lái)進(jìn)入臨床的抗血管新生藥物的質(zhì)量。
有相關(guān)研究報道指出在未聯(lián)合化療治療單獨使用一定劑量TIF進(jìn)行肢體灌注，其治療效果并不理想未能誘導抗腫瘤反應而引起血管破裂[32].雖然單劑量的貝伐單抗可能切斷或誘導腫瘤血管，但其抗腫瘤活性在臨床上的重大研究結果是與化療相結合應用。
我們所知道的是腫瘤由癌細胞與血管細胞之間富含膠原蛋白基質(zhì)的間質(zhì)所組成�？拱┧幬镄枰ㄟ^(guò)間質(zhì)血管才能到達癌細胞中發(fā)揮其抗癌作用。然而腫瘤間質(zhì)具有異常高的空隙流體壓力，對藥物的運輸造成一定的障礙影響[33].抗血管生成藥物治療盡管能使病情穩定并且使PFS增加，但是其常常會(huì )對腫瘤產(chǎn)生抗耐藥性，從而使患者的病情再次復發(fā)。目前多數使用化療藥物來(lái)治療腫瘤及與其相關(guān)疾病，不幸的是許多化合物由于在藥物運輸過(guò)程中的損耗及滲透作用和腫瘤細胞的選擇性，從而導致嚴重的副作用和旁觀(guān)者效應的產(chǎn)生，這些藥物的活性主要受限制于腫瘤細胞的耐藥性。眾所周知的血管新生抑制劑能夠抑制血管的生長(cháng)但并不抑制腫瘤細胞生長(cháng)，因此在某些癌癥中，血管生成抑制劑結合其他療法特別是化療，也許能夠達到更有效的治療效果。因此，對于抗血管藥物未來(lái)的治療方式的發(fā)展，將會(huì )更有利于監測整體腫瘤脈管系統的抗腫瘤活性和臨床反應對腫瘤血管影響。然而為達到這個(gè)目標我們則需要定量血管新生的間接標記物或是抗血管新生的影響[34].目前有許多方法被提出和研究采用非浸潤性和可靠性的生物標志物的方式來(lái)量化患者的腫瘤血管新生概況，但迄今為止仍然沒(méi)有有效的生物標志物應用在臨床腫瘤常規使用中。
3結語(yǔ)
過(guò)去的幾十年里這方面的研究領(lǐng)域迅速的發(fā)展，我們更加期待對血管生成反應靶向治療的潛在實(shí)力。
抗血管新生療法是一種用特別的方式殺死腫瘤細胞，它是通過(guò)直接靶向作用于抑制腫瘤的血管新生，從而達到抑制腫瘤生長(cháng)及轉移的目的。然而血管生成抑制劑為癌癥患者提供新的治療途徑，已經(jīng)大大的超過(guò)我們對血管新生在腫瘤生長(cháng)與轉移中的所起作用的預期效果。但是現有的研究顯示，使用抗血管新生的治療方案減緩腫瘤血管的生成可能需要幾個(gè)月到一年的時(shí)間，為了在這一領(lǐng)域進(jìn)一步的取得成功我們需要克服更多挑戰和更準確的確認對臨床前膜型的診斷，其中一種可行的辦法就是開(kāi)發(fā)以基本原理為基礎的聯(lián)合治療來(lái)克服臨床耐藥性的產(chǎn)生。當前和未來(lái)的研究重點(diǎn)應該是轉變治療的固有模式，并且啟用更有效的治療與預防的治療模式，主要的研究重點(diǎn)是對腫瘤患者復發(fā)的驗證和確認任何潛在的聯(lián)合治療方式。目前一種方式是采用新技術(shù)來(lái)改善在臨床上抗血管新生化合物的有效性，例如追蹤放射性標記的抗體在癌癥患者手術(shù)切除原發(fā)性和轉移性腫瘤前顯示，腫瘤平均濃度只有注射抗體的0.015%.總之抗血管新生療法和傳統治療相結合可能是比單獨治療更有效的方式，血管新生為基礎的治療可能為未來(lái)藥物的治療提供一個(gè)新穎的、有選擇性的、安全性的和更合理的治療方式。
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