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環(huán)境因素引起的表觀(guān)遺傳變異探析
近幾年提出的環(huán)境表觀(guān)基因組學(xué)正是在基因組水平探討環(huán)境因素的表觀(guān)遺傳效應及其對基因表達影響的學(xué)科，以下是小編搜集整理的環(huán)境因素引起的表觀(guān)遺傳變異探究的論文范文，歡迎閱讀查看。
環(huán)境因素引起的表觀(guān)遺傳變異
在表觀(guān)遺傳機制建立和成熟過(guò)程中，環(huán)境刺激對出生前和出生后早期的表觀(guān)遺傳水平有重要的影響，所產(chǎn)生的錯誤信息在以后的表觀(guān)遺傳復制中被不斷積累，最終導致個(gè)體隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而表觀(guān)差異越來(lái)越大。近幾年提出的環(huán)境表觀(guān)基因組學(xué)正是在基因組水平探討環(huán)境因素的表觀(guān)遺傳效應及其對基因表達影響的學(xué)科。研究表明，環(huán)境因素可引起錯誤的表觀(guān)遺傳程序建立進(jìn)而導致多種人類(lèi)疾病，如腫瘤、衰老、印記綜合征、免疫疾病、中樞神經(jīng)系統及精神發(fā)育紊亂。
長(cháng)期以來(lái)，人們普遍認為作為有機體發(fā)育關(guān)鍵步驟的甲基化只是靜態(tài)地DNA修飾，不會(huì )隨環(huán)境條件變化而改變。Salk生物研究所的研究人員發(fā)現處于逆境下植物的DNA甲基化模式會(huì )發(fā)生變化，從而改變對基因的調控，這意味著(zhù)表觀(guān)基因組并不只是一種靜態(tài)指令，這種指令也能根據植物的經(jīng)歷進(jìn)行重寫(xiě)，該研究以及其他研究者的發(fā)現共同證明，生活經(jīng)歷會(huì )給DNA打下印記[1].環(huán)境因素引起的人體表觀(guān)遺傳變異也已被證實(shí)。西班牙和美國的科學(xué)家首次利用全基因組高通量分析對同卵雙胞胎一種特殊的表觀(guān)遺傳修飾---DNA甲基化進(jìn)行研究，通過(guò)對比雙胞胎中正常的一方和患有自身免疫疾病的一方的DNA甲基化水平，發(fā)現雙胞胎雙方大量基因的DNA甲基化水平不同。同卵雙胞胎的遺傳組成幾乎相同，存在于雙胞胎之間的這些差異表明除了遺傳因素以外，還有其他因素(如環(huán)境因素)在決定人的表型差異方面起重要作用[2].
1環(huán)境因素引起的表觀(guān)遺傳變異
1.1重金屬誘導的表觀(guān)遺傳變異鋅參與甲基化合物的生成與調節，也參與DNA甲基轉移酶(DNAmethyltransferase,DNMT)和組蛋白去乙�；�(histonedeacetylase,HDAC)等修飾酶的構成。重金屬如三價(jià)鉻的暴露，使父系基因組表觀(guān)遺傳修飾改變，增加子代癌癥發(fā)生[3].近期研究發(fā)現，在植物和哺乳動(dòng)物細胞體外和體內實(shí)驗中，鎘可以誘導產(chǎn)生各種表觀(guān)遺傳變異，包括DNA甲基化、組蛋白修飾、miRNA降解或翻譯抑制等[4].為模擬真實(shí)情況下的重金屬暴露，鎘、鉛、鋅等重金屬聯(lián)合暴露所引起的表觀(guān)遺傳變異也成為學(xué)者們研究的新方向。
1.2有機化合物誘導的表觀(guān)遺傳變異一些非遺傳毒性致癌物，如飲水氯化消毒副產(chǎn)物二氯乙酸(DCA)和三氯乙酸(TCA),在體內和體外試驗中[5],未表現出顯著(zhù)的遺傳毒性，但長(cháng)期接觸可導致嚙齒動(dòng)物肝、腎、結腸的DNA和(或)原癌基因c2myc的低甲基化，提示它們具有表觀(guān)遺傳活性。其他非遺傳毒性致癌物，如三鹵甲烷類(lèi)(氯仿，一溴二氯甲烷)、其他鹵乙酸(二溴乙酸)、三氯乙烯、過(guò)氧化物酶體增殖劑、蕓香苷、膽汁酸等，也都有文獻表明能通過(guò)降低DNA甲基化而致癌[6].近期有課題組選用具有明確致畸作用的酒精處理CP15-13心肌祖細胞，發(fā)現酒精可引起組蛋白H3K9的高乙�；靶呐K發(fā)育相關(guān)基因的高表達，HATs活性抑制劑姜黃素可拮抗上述作用。在活體小鼠實(shí)驗中也發(fā)現了類(lèi)似結果：孕鼠酒精暴露后，各發(fā)育時(shí)期胚胎心臟的組蛋白H3K9乙�；骄哂谡φ战M。即酒精干擾了組蛋白H3K9乙�；降恼r(shí)序性。同時(shí)，心臟發(fā)育相關(guān)基因GATA4、Mef2c的表達時(shí)序性也發(fā)生紊亂。該研究提示組蛋白乙�；揎椏赡芙閷Я司凭鸬呐咛バ呐K畸形[7-8].
2環(huán)境因素引起的表觀(guān)遺傳變異對人類(lèi)的影響
2.1表觀(guān)遺傳學(xué)與胚胎(胎兒)生長(cháng)發(fā)育
胚胎(胎兒)發(fā)育是遺傳信息和環(huán)境因素相互作用而產(chǎn)生特異表型的編程過(guò)程，具有很強的可塑性。發(fā)育編程中的表觀(guān)遺傳事件主要有4方面：早期發(fā)育重編程、基因組印記、X染色體失活和組織分化中的表觀(guān)遺傳調節。
日前，研究人員首次展示了子宮內環(huán)境對新生兒表觀(guān)遺傳學(xué)圖譜的影響，即出生時(shí)就帶有的DNA化學(xué)修飾，這項研究將為人們提供寶貴的疾病風(fēng)險信息。
該研究首次對同卵雙胞胎和異卵雙胞胎新生兒的臍帶組織、臍帶血和胎盤(pán)的基因組甲基化圖譜進(jìn)行了分析，評估了雙胞胎基因、共享母體環(huán)境和差異性子宮內環(huán)境對其表觀(guān)基因組的影響。研究發(fā)現，即使在同卵雙胞胎之間，新生兒出生時(shí)的表觀(guān)遺傳學(xué)圖譜也存在著(zhù)廣泛的差異。有研究認為，這應該是由于雙胞胎在母體環(huán)境中經(jīng)歷的不同所引起的，盡管雙胞胎共享一個(gè)子宮，胎盤(pán)和臍帶等特定組織的影響可能不同，從而產(chǎn)生了表觀(guān)遺傳學(xué)圖譜的不同[9].了解新生兒出生時(shí)的表觀(guān)遺傳學(xué)圖譜，是對其未來(lái)健康進(jìn)行管理的超強工具，未來(lái)科學(xué)家有望在人們幼年時(shí)期對疾病風(fēng)險進(jìn)行鑒別和跟蹤，甚至能通過(guò)特殊的環(huán)境或者飲食干預手段，對個(gè)人疾病風(fēng)險做出相應調節。
2.2表觀(guān)遺傳變異與人類(lèi)疾病
2.2.1表觀(guān)遺傳變異與腫瘤：在腫瘤的發(fā)生過(guò)程中，調控細胞基因表達的程序經(jīng)常被打破。目前認為DNA中CpG島的甲基化及組蛋白乙�；揎検钦{控基因表達的兩種重要方式[10-11].DNA甲基化是指在DNA甲基轉移酶(DNAmethyltransferase,DNMT)的作用下，以S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體，將甲基基團轉移到胞嘧啶和鳥(niǎo)嘌呤(CpG)二核苷酸的胞嘧啶中5位碳原子上。組蛋白的N-末端可通過(guò)乙�；�、甲基化、磷酸化、泛素化等進(jìn)行翻譯后修飾，其中以乙�；图谆揎椨葹橹匾�。組蛋白乙�；癄顟B(tài)受組蛋白乙�；�(histoneacetyltransferases,HATs)和組蛋白去乙�；�(histonedeacetylases,HDACs)雙重調節。受到環(huán)境影響，細胞正常的表觀(guān)遺傳狀態(tài)被打破，從而導致癌基因異�；罨蛞职┗蚴Щ�，促進(jìn)腫瘤形成。
2.2.2表觀(guān)遺傳變異與神經(jīng)發(fā)育性疾�。罕碛^(guān)遺傳學(xué)調節機制準確無(wú)誤地進(jìn)行決定高等真核細胞的正常發(fā)育。該機制失調可以導致多種遺傳性神經(jīng)發(fā)育性疾病，其中典型代表有孤獨癥譜系疾病(Autismspectrumdisorders,ASDs)、脆性X染色體綜合征(FragileXsyndrome,FXS)、RTT綜合征(Rettsyndrome,RS)、Prader-Willi和Angelman綜合征(Prader-WilliandAngelmansyndromes,PWSandAS)等[12].對這些病人的神經(jīng)病理樣本分析顯示，一些候選基因(Candidategene)某些位點(diǎn)的異常甲基化為其關(guān)鍵性致病因素之一，如cAMP-GEF?、SLC25A12、5-HTTLPR和Neurexin.這些基因往往與神經(jīng)元增殖、生長(cháng)、分化、凋亡及突觸發(fā)生和遞質(zhì)傳遞密切相關(guān)。異位甲基化引起基因表達水平及下游信號傳遞改變，最終導致大腦內環(huán)境紊亂、神經(jīng)元沖動(dòng)傳遞受阻、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )對周?chē)h(huán)境反應性障礙等一系列神經(jīng)病理改變[13],從而導致某些相關(guān)的臨床癥狀。
正常的認知和行為依賴(lài)于嚴格的神經(jīng)穩態(tài)控制機制，不管是分子功能的缺失還是增加，對神經(jīng)系統都是有害的�？截悢底儺�、非編碼RNAs和表觀(guān)遺傳學(xué)介導基因表達調控的變化都改變了基因量，可引起神經(jīng)穩態(tài)的破環(huán)。因此，確定精神發(fā)育遲緩和神經(jīng)精神障礙的共同分子途徑有助于更好的了解神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )和認知、語(yǔ)言、行為、社會(huì )交往、情感的關(guān)系。隨著(zhù)分子生物技術(shù)的發(fā)展，正常表觀(guān)遺傳機制的譯解，與表觀(guān)遺傳相關(guān)的一些特異性DNA序列的闡明，對神經(jīng)發(fā)育性疾病開(kāi)展廣泛的表觀(guān)遺傳學(xué)研究，可以為早期揭開(kāi)神經(jīng)發(fā)育性疾病的發(fā)病機制提供一種新的研究方法。
2.3表觀(guān)遺傳學(xué)與衰老
衰老是內、外因素共同作用的結果，是一種多基因的復合調控過(guò)程，衰老相關(guān)基因的表達調節衰老的進(jìn)程。衰老過(guò)程中表觀(guān)遺傳修飾改變復雜，通�；蚪M脫氧甲基胞苷(dmC)的含量普遍減少，而在CpG島dmC的含量增加[14].因此表現為細胞衰老時(shí)出現總基因組DNA甲基化水平下降和某些特異基因的高甲基化。人們認為表觀(guān)遺傳學(xué)調控可能在發(fā)育和衰老過(guò)程中起到重要作用，但這方面的證據一直很少，具體作用機制尚不清楚。
中科院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所韓敬東實(shí)驗室通過(guò)生物化學(xué)、分子生物學(xué)、遺傳學(xué)和系統生物學(xué)相結合的方法，發(fā)現組蛋白H3H27me2/3去甲基酶UTX-1/UTX對衰老發(fā)揮了重要的調控作用。在秀麗線(xiàn)蟲(chóng)中，該基因的雜合突變體及野生型的RNAi敲除后都能極大地延長(cháng)線(xiàn)蟲(chóng)壽命，其抗逆性也大大加強。雜合突變或敲除以上基因后，機體內胰島素樣信號通路的一部分受體和激酶處于較高的抑制性標記H3H27me3修飾狀態(tài)，從而引起表達量的降低，抑制了衰老信號的傳遞，最終導致控制壽命的重要轉錄因子DAF-16功能的增強，從而延緩了衰老[15].這種通過(guò)重新建立組蛋白修飾模式的作用方式揭示了細胞的重編程在抑制衰老過(guò)程中的重要作用，并提示其作用機制在哺乳動(dòng)物細胞中同樣存在。該研究首次報道了組蛋白修飾基因對衰老的調控作用，加深了對表觀(guān)遺傳功能的認識，并為新型抗衰老藥物的研發(fā)提供了潛在的靶點(diǎn)。
另外，科學(xué)家們發(fā)現小鼠神經(jīng)元中DNA甲基化減少有可能導致年齡相關(guān)的記憶衰退，發(fā)表在2012年7月1日《自然神經(jīng)科學(xué)》上的一項新研究將DNA甲基化與腦退化聯(lián)系到了一起[16].研究人員證實(shí)一種將甲基團添加到整個(gè)基因組胞嘧啶上的酶的水平與認知能力下降有關(guān)，其過(guò)表達可以恢復老齡小鼠在記憶任務(wù)中的表現。當前的研究是建立在其他研究證實(shí)腦細胞中甲基化作用的適當調控對記憶形成至關(guān)重要的基礎上。從前的研究提出了DNA甲基化喪失與阿爾茨海默氏癥之間的聯(lián)系，表明如果研究人員能夠修復甲基轉移酶活性并治愈或延緩癡呆，將是開(kāi)發(fā)藥物治療年齡相關(guān)性認知疾病的一個(gè)極好的模型。
3結語(yǔ)
由于表觀(guān)遺傳學(xué)決定基因在什么時(shí)間、什么位置表達，許多用DNA序列不能解釋的現象，通過(guò)表觀(guān)遺傳研究將找到答案。近年來(lái)的研究已經(jīng)表明，表觀(guān)遺傳在環(huán)境因素和遺傳因素之間起著(zhù)橋梁作用，并參與調控胚胎發(fā)育與疾病發(fā)生過(guò)程。但仍有許多問(wèn)題有待人們去研究，如：環(huán)境因素是通過(guò)哪些信號通路引起表觀(guān)遺傳學(xué)改變的?不同的表觀(guān)遺傳調控類(lèi)型是否對特定的環(huán)境因素易感?孕期能否找到一些特異性的表觀(guān)遺傳預警標志?如何對環(huán)境因素引起的表觀(guān)遺傳改變進(jìn)行有針對性的干預?隨著(zhù)表觀(guān)遺傳學(xué)研究的深入，必將為揭示人類(lèi)生長(cháng)發(fā)育及疾病的發(fā)生機制做出新貢獻，也將為臨床疾病的預防、診斷和治療提供新的思路和方法。
拓展：表觀(guān)遺傳學(xué)中的DNA可逆化學(xué)修飾
導言
細胞是生命體最基本的單位，其能組成頭發(fā)、眼睛、心臟等各種各樣的器官，并最終組成一個(gè)完整的生物個(gè)體。細胞核是細胞的“司令部”，而在細胞核中的“司令”們則是脫氧核糖核酸（DNA）。DNA由四種基本的單位腺嘌呤（A）、鳥(niǎo)嘌呤（G）、胸腺嘧啶（G）以及胞嘧啶（C）組成，其序列信息編碼了生物個(gè)體及種群的整個(gè)生命周期，因此其必須在整個(gè)周期中保持高度穩定。另一方面，DNA需要編碼多細胞生物中多種多樣的細胞活動(dòng)，使其具有不同的形態(tài)、發(fā)揮不同的功能。這一看起來(lái)矛盾的兩個(gè)方面是由DNA的可逆化學(xué)修飾來(lái)調和的：DNA可以發(fā)生化學(xué)修飾，從而在不影響序列穩定性的基礎上擴充其生物學(xué)功能。這種具有調控功能的修飾被稱(chēng)為表觀(guān)遺傳學(xué)修飾。
胞嘧啶的甲基化
多細胞生物中不同種類(lèi)細胞的差異是由于其不一樣的基因表達情況決定的，細胞中不同的基因表達情況可以由多種化學(xué)修飾調控。哺乳動(dòng)物細胞中存在最廣泛的修飾是5-甲基胞嘧啶（5mC），它在生物個(gè)體的發(fā)育與疾病發(fā)生過(guò)程中均發(fā)揮著(zhù)重要的作用。5mC主要出現在胞嘧啶-鳥(niǎo)嘌呤二核苷酸位點(diǎn)（CpG）上，哺乳動(dòng)物基因組中大約60%～80%的CpG位點(diǎn)會(huì )出現5mC修飾。5mC的主要功能包括X染色體失活、抑制逆轉座元件的活性以及基因表達調控。
胞嘧啶的可逆化學(xué)修飾
5mC在化學(xué)上是穩定的：甲基通過(guò)一個(gè)穩定的碳-碳共價(jià)鍵連接到胞嘧啶的5號位，因此具有很高的鍵能，若想要直接破壞這種結構不是那么容易。5mC在遺傳學(xué)上也是穩定的：DNA甲基轉移酶（DNMT3A、DNMT3B）能夠直接將甲基連接到胞嘧啶上，DNA甲基轉移酶1（DNMT1）也可以識別雙鏈DNA中只有一條鏈含有5mC的位點(diǎn)并將其互補鏈進(jìn)行甲基化修飾；這種甲基化維持的機制可以保證DNA復制過(guò)程中新合成的鏈上帶有同樣的表觀(guān)遺傳學(xué)修飾。
5mC的去甲基化
盡管5mC是很穩定的，其需要通過(guò)多種途徑進(jìn)行去修飾，從而發(fā)揮其在細胞分化與個(gè)體發(fā)育中的調控作用。如在胚胎發(fā)育過(guò)程中，5mC會(huì )發(fā)生劇烈的重編程。最重要的三個(gè)表觀(guān)遺傳學(xué)重編程過(guò)程發(fā)生在：
�。�1）受精卵的著(zhù)床前發(fā)育過(guò)程；
�。�2）著(zhù)床后胚胎發(fā)育過(guò)程；
�。�3）精、卵子前體細胞發(fā)育過(guò)程。
5mC可以通過(guò)以下兩種方式去除：
�。�1）被動(dòng)稀釋甲基化：在一些情況下維持甲基化狀態(tài)的酶是不工作的，因此在發(fā)生DNA復制后，新合成的鏈上不帶有5mC修飾。隨著(zhù)細胞分裂的進(jìn)行，這種胞嘧啶的共價(jià)修飾就逐漸被稀釋了；
�。�2）主動(dòng)去甲基化：TET家族蛋白可以將5mC氧化并生成5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）、5-醛基胞嘧啶（5fC）以及5-羧基胞嘧啶（5caC）。氧化后的5mC可以通過(guò)不同途徑進(jìn)行去修飾作用，一是通過(guò)細胞分裂過(guò)程中的DNA復制進(jìn)行被動(dòng)稀釋去修飾，二是通過(guò)TDG酶介導的堿基切除修復（BER）通路將其主動(dòng)的還原成一個(gè)普通的胞嘧啶堿基。
5mC的主動(dòng)去甲基化過(guò)程發(fā)揮著(zhù)重要作用，因此也受到了多層次的嚴格調控。
�。�1）TET酶接觸到底物的難易程度是一種最直接的調控主動(dòng)去甲基化過(guò)程的方式：細胞核中的DNA會(huì )被不同種類(lèi)以及修飾狀態(tài)的蛋白結合并包裹起來(lái)，因此被TET酶結合并識別的概率是不一樣的。
�。�2）TET酶發(fā)揮氧化作用時(shí)本身也需要多種不同的輔助因子：如α-酮戊二酸以及二價(jià)鐵離子，這些因素濃度的變化會(huì )影響TET酶的活力；此外，維生素C也能直接與TET酶的催化位點(diǎn)結合以及通過(guò)促進(jìn)輔助因子二價(jià)鐵的生成從而增強TET酶的活性。
�。�3）參與到主動(dòng)去甲基化過(guò)程中的所有的酶本身的表達水平也可以受到上游機制的調控。
�。�4）一些輔助蛋白可以幫助參與主動(dòng)去甲基化的蛋白到達基因組上的特定位點(diǎn)從而實(shí)現特異性的去甲基化。
主動(dòng)去甲基化的功能
在人以及鼠的卵子受精后的很短時(shí)間內，受精卵會(huì )發(fā)生劇烈的表觀(guān)遺傳學(xué)重編程，其中包括父源以及母源的全基因組水平的DNA去甲基化。在這個(gè)過(guò)程中，來(lái)自母方的基因組主要通過(guò)被動(dòng)稀釋來(lái)完成去甲基化，而來(lái)自父方的基因組則會(huì )受到主動(dòng)去甲基化與被動(dòng)稀釋去甲基化的雙重影響。受精卵在這個(gè)過(guò)程能夠擦除絕大部分來(lái)自父母的表觀(guān)遺傳學(xué)印記，并在后續的胚胎發(fā)育過(guò)程中重新建立新的表觀(guān)遺傳學(xué)印記。
由于神經(jīng)細胞中存在很高含量的5hmC，因此主動(dòng)去甲基化如何幫助神經(jīng)細胞發(fā)揮正常功能是一個(gè)熱點(diǎn)問(wèn)題。TET1蛋白對于小鼠大腦的正常記憶與學(xué)習功能是必需的，TET1含量的變化能夠影響神經(jīng)細胞中的基因表達情況。此外，TET3也在小鼠的嗅覺(jué)神經(jīng)細胞以及視覺(jué)神經(jīng)細胞中發(fā)揮重要作用，其功能的異常會(huì )影響神經(jīng)細胞中的5mC以及5hmC的含量，進(jìn)而會(huì )影響基因的正常表達情況以及神經(jīng)組織的發(fā)育。
異常的DNA去甲基化也會(huì )導致癌癥。在小鼠模型中，TET2催化功能的缺失會(huì )影響造血干細胞的自我更新能力，從而導致惡性血癌的發(fā)生。TET1以及TET3的功能突變也與多種其他類(lèi)型的癌癥相關(guān)。因此，DNA主動(dòng)去甲基化能否正常發(fā)揮功能，關(guān)系到5mC修飾以及細胞中的基因表達情況；這個(gè)過(guò)程如果出現異常，則可能導致包括癌癥等疾病在內的細胞功能異常。
總結與展望
哺乳動(dòng)物個(gè)體每個(gè)細胞中的基因組均包含完全一致的DNA序列信息，但是不同種類(lèi)的組織中的細胞卻能夠具有完全不一樣的基因表達情況從而發(fā)揮不同的功能。包括5mC在內的多種不同類(lèi)型與層次的化學(xué)修飾能夠在不影響DNA序列穩定性的基礎上實(shí)現基因表達的差異化調控。
胞嘧啶的甲基化修飾狀態(tài)能決定細胞的種類(lèi)與命運，因此在胚胎與個(gè)體發(fā)育過(guò)程中每個(gè)不同的細胞需要逐漸獲得不同的表觀(guān)遺傳學(xué)修飾狀態(tài)。另一方面，受精卵需要擦除來(lái)自父母雙方的表觀(guān)遺傳學(xué)信息，從而重新建立新的表觀(guān)遺傳學(xué)印記，DNA的主動(dòng)去甲基化在這一表觀(guān)遺傳學(xué)重編程過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。細胞中的表觀(guān)遺傳學(xué)狀態(tài)的異�？赡軙�(huì )導致包括癌癥在內的多種疾病。
通過(guò)加深對DNA化學(xué)修飾以及表觀(guān)遺傳學(xué)的認識，能夠幫助人們理解包括癌癥在內的疾病發(fā)生的深層次機理。通過(guò)針對這些細胞異常發(fā)生與發(fā)展的過(guò)程，可以開(kāi)發(fā)特異性的阻斷、逆轉等針對性的治療方式，從而最終促進(jìn)人類(lèi)健康事業(yè)發(fā)展。
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