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空氣污染物對表觀(guān)遺傳的影響研究綜述
空氣污染是一個(gè)嚴重的健康問(wèn)題，目前越來(lái)越多的研究證實(shí)空氣中造成健康損害的污染物主要包括顆粒物、苯、煙草煙霧等，同時(shí)研究也表明這些污染物造成健康損傷的機制主要涉及到表觀(guān)遺傳學(xué)，下面是小編搜集的一篇相關(guān)論文范文，大家一起來(lái)看看吧。
前言
環(huán)境中大量有毒有害污染物的暴露可導致腫瘤、出生畸形等疾病。通常我們認為環(huán)境污染物的暴露會(huì )引起遺傳物質(zhì)的損傷諸如基因序列改變( 突變、缺失、插入、倒位、易位及擴增等) 及染色體畸變等，從而影響基因的表達，最終導致有害效應的產(chǎn)生。然而，越來(lái)越多的研究表明，DNA 甲基化等表觀(guān)遺傳學(xué)機制也與腫瘤等多種疾病和穩態(tài)失衡密切相關(guān)[1].當一種污染物可以導致人類(lèi)基因啟動(dòng)子區 DNA 甲基化水平或組蛋白乙�；�/甲基化等化學(xué)修飾改變，但不伴有基因突變等編碼損傷時(shí)，就可以被認為是一種表觀(guān)遺傳毒物[2].表觀(guān)遺傳學(xué)( epi-genetics) 是研究在基因的 DNA 序列沒(méi)有發(fā)生改變的情況下，基因功能發(fā)生可遺傳的遺傳信息變化，并最終導致可遺傳的表型變化[3-4].
在過(guò)去的幾十年中引起了全球范圍內的廣泛關(guān)注。大量研究已經(jīng)證實(shí)了空氣污染物暴露與人類(lèi)某些疾病的發(fā)病率和死亡率有著(zhù)密切的關(guān)聯(lián)[5].諸如慢性空氣污染物暴露會(huì )引起心血管、慢性阻塞性肺炎、癌癥、神經(jīng)和哮喘等疾病的發(fā)病率[6].最新的一項研究發(fā)現，空氣污染造成的死亡率占總死亡率的 6%,而且每年造成超過(guò) 4 萬(wàn)例相關(guān)疾病�？偟膩�(lái)說(shuō)，全球各個(gè)國家和國際組織開(kāi)展了強有力的限制措施使全球空氣污染朝著(zhù)好的趨勢發(fā)展，但是在發(fā)展中國家或者是在某些發(fā)達國家空氣污染造成的公眾健康損害問(wèn)題依然嚴峻[7].目前越來(lái)越多的研究證實(shí)空氣中造成健康損害的污染物主要包括顆粒物( PM) 、苯、多環(huán)芳烴( PAHs) 、煙草煙霧等，同時(shí)研究也表明這些污染物造成健康損傷的機制主要涉及到表觀(guān)遺傳學(xué)，包括 DNA 甲基化、組蛋白修飾和微小 RNA( miRNA) 修飾等[8].本文綜述了表觀(guān)遺傳學(xué)的幾種修飾方式和空氣污染物造成不良健康損傷機制的一些研究進(jìn)展。
1 表觀(guān)遺傳學(xué)修飾
1. 1 DNA 甲基化
DNA 甲基化對于正�；虻谋磉_調控具有非常重要的作用，而且 DNA 甲基化水平很大程度受到環(huán)境因素的影響。DNA 甲基化是一種酶促的化學(xué)修飾過(guò)程，細胞甲基化模式建立于配子形成期，并在發(fā)展過(guò)程中發(fā)生變化，任何特定細胞 DNA 甲基化模式的建立都是甲基化、去甲基化動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程，這些過(guò)程主要受到 DNA 甲基化轉移酶( DNMT) 和去甲基化轉移酶調控[9].在哺乳動(dòng)物的基因組中 5‘甲基胞嘧啶( C) 占總胞嘧啶的 2% ~7%,并集中在二核苷酸胞嘧啶( CpG) 結構中。在 DNA 復制后由DNMT 催化，以 S - 腺苷甲硫氨酸為甲基供體，將甲基轉移到 5' - CG - 3’序列的胞嘧啶環(huán) 5'C 位[10].
DNA 甲基化涉及到許多細胞的調節過(guò)程，比如染色體結構和重塑、X 染色體的失活、基因印跡、染色體的穩定性以及基因的轉錄等[11].甲基化是哺乳動(dòng)物基因組中最常見(jiàn)的一種 DNA 結構修飾，也是表觀(guān)遺傳的一種重要機制，環(huán)境因素，諸如環(huán)境空氣污染會(huì )影響全基因組甲基化模式，提示這些表觀(guān)遺傳變異與疾病有關(guān)聯(lián)[12].
1. 2 組蛋白修飾
組蛋白是染色質(zhì)的蛋白組分，DNA 分子與其緊密結合構成核小體。組蛋白翻譯后有多種修飾方式，包括乙�；�、甲基化、磷酸化及泛素化等[13].這些修飾反應會(huì )影響組蛋白與 DNA 分子的相互作用，從而導致 DNA 修復與復制、基因轉錄、染色體的重排生理過(guò)程發(fā)生改變[14].組蛋白修飾幾個(gè)潛在機制包括： 1) 乙�；�，通過(guò)乙�；D移酶添加一個(gè)乙�；浇M蛋白尾部的賴(lài)氨酸殘基上，中和組蛋白的正電荷，從而降低組蛋白與 DNA 的親和力，提高轉錄; 2) 甲基化，類(lèi)似于 DNA 甲基化，通過(guò)甲基化轉移酶將一個(gè)甲基轉移到賴(lài)氨酸或精氨酸上; 3) 磷酸化，增加一個(gè)磷酸基，增大組蛋白的負電荷，從而提高組蛋白與 DNA 鏈的排斥力，降低轉錄; 4) 泛素化，在賴(lài)氨酸側鏈添加一個(gè)泛素蛋白( 含有 76 個(gè)氨基酸) ,并與 DNA 鏈的上下游共同影響其轉錄。組蛋白修飾調控是一個(gè)相互關(guān)聯(lián)的調控網(wǎng)絡(luò )關(guān)系，不僅是在組蛋白修飾的幾種潛在機制之間，而且還與 DNA 甲基化、微小 RNA ( miRNA) 之間都有關(guān)聯(lián)，在真核細胞中構成了一個(gè)完整的表觀(guān)遺傳調控網(wǎng)絡(luò )[15].
1. 3 微小 RNA( miRNA)
miRNA 是由機體內源基因轉錄的約 60 ~ 70 nt的發(fā)夾結構前體( Pre - miRNA) 被 Dicer 酶切割后產(chǎn)生的約 20 ~ 22 nt 長(cháng)度非編碼單鏈核苷酸片段[16].miRNA 典型的功能是通過(guò)負調節 mRNA 的加工、穩定和翻譯，從而在一個(gè)新的層次調控遺傳信息和細胞功能[17].最新的研究表明 miRNA 的表達可能涉及到發(fā)育、炎癥、凋亡及細胞信號轉導通路，從而影響多種疾病發(fā)病機理，包括心血管疾病、癌癥、代謝疾病、肺發(fā)育和呼吸系統疾病等[18-19].
2 空氣污染物對表觀(guān)遺傳的影響
2. 1 顆粒物( PM) 和柴油車(chē)尾氣顆粒物( DEPs)
環(huán)境空氣中懸浮著(zhù)的液態(tài)或固態(tài)微粒通常被稱(chēng)為環(huán)境空氣顆粒物。顆粒物的粒徑是描述顆粒物的一個(gè)重要指標�？諝忸w粒物的空氣動(dòng)力學(xué)直徑通常在 0. 1 ~100 μm 之間。根據顆粒物的來(lái)源等差異，按照空氣動(dòng)力學(xué)粒徑劃分，環(huán)境空氣中的顆粒物主要包括空氣動(dòng)力學(xué)當量直徑≤100 μm 的顆粒物、≤10 μm 的顆粒物、介于 10 μm 與 2. 5 μm 之間的顆粒物、≤2. 5 μm 的顆粒物和≤0. 1μm 的顆粒物，國際上目前主要分別被稱(chēng)為總懸浮顆粒物( TSP) 、可吸入顆粒物( PM10) 、粗顆粒物( PM10 - 2. 5) 、細顆粒物( PM2. 5) 、超細顆粒物( PM0. 1) 等[20].環(huán)境醫學(xué)和流行病學(xué)研究結果顯示，顆粒物是對人類(lèi)健康危害最大的空氣污染物之一，其暴露與心肺疾病及肺癌住院率和死亡率的增加有關(guān)[21].隨著(zhù)表觀(guān)遺傳學(xué)研究的不斷深入，無(wú)論從人群流行病學(xué)、體外動(dòng)物實(shí)驗還是細胞生物學(xué)等方面的有關(guān)研究都表明大氣顆粒物的有害效應與表觀(guān)基因( epigene) 的表達異常有關(guān)，它可通過(guò)不同的表觀(guān)遺傳學(xué)修飾，如改變 DNA甲基化和組蛋白乙�；�，從而影響基因的表達調控，引起相應的疾病后果。
近年來(lái)，有關(guān)全基因組甲基化水平( 通過(guò)轉座重復序列 Alu 和 LINE -1 甲基化水平來(lái)估計) 與顆粒物暴露的人群流行病學(xué)研究發(fā)現，PM10和 PM2. 5在多種疾病的發(fā)病過(guò)程中，主要引起全基因組低甲基化[22].例如暴露于 PM10的鑄造廠(chǎng)工人血液樣品一氧化氮合酶( iNOS) 基因啟動(dòng)子區的甲基化水平比較低，進(jìn)而使一氧化氮合酶基因的表達增多，活性提高，有助于炎癥和氧化應激反應的產(chǎn)生，這是吸入性的空氣污染物引起急性健康效應的主要機制[23 -25].
同一研究組還發(fā)現長(cháng)期暴露于 PM10,暴露時(shí)間與Alu 和 LINE - 1 的甲基化水平呈負相關(guān)[25].炭黑是來(lái)自汽車(chē)尾氣的一種標志性顆粒物，來(lái)自波士頓老年人社區 1 097 份血液樣品的調查研究表明，LINE -1區 DNA 甲基化與炭黑暴露有關(guān)[26],而在癌癥和心血管疾病患者中發(fā)現重復序列區高甲基化[27].進(jìn)一步的體內研究發(fā)現，顆粒物暴露( 包括黑碳和PM2. 5) 與高同型半胱氨酸血癥有關(guān)[28],而高同型半胱氨酸血癥是甲基供體低利用率的標志，與全基因組低甲基化有關(guān)[29].Carmona 等[30]收集美國馬薩諸塞州總共 2 280 份男士( 其年齡從 21 歲到 80 歲，平均年齡為 42 歲) 血液樣品，檢測其短期暴露于汽車(chē)尾氣型燃煤型黑碳后，炎癥反應相關(guān)基因 MAPK( 絲裂原活化蛋白激酶) 和 NF - kappaB( 細胞核因子酉乙蛋白) 的 DNA 甲基化改變情況。研究發(fā)現84 個(gè) MAPK 通路基因中有 14 個(gè)基因的 DNA 甲基化水平與汽車(chē)尾氣型和/或燃煤型黑碳的暴露具有顯著(zhù)相關(guān)性，而在 NF - kappaB 通路基因中沒(méi)有發(fā)現與其相關(guān)的基因[30].
關(guān)于大氣顆粒物與基因組甲基化關(guān)系的體外動(dòng)物實(shí)驗研究報道并不多。其中 Soberanes 等[31]以小鼠及鼠原代肺泡上皮細胞為研究對象，研究空氣污染顆粒物是否可通過(guò)線(xiàn)粒體 ROS - JNK - DNMT1通道誘導 p16 基因啟動(dòng)子的高甲基化，結果發(fā)現，在小鼠和肺泡上皮細胞中，PM2. 5暴露增加了 ROS生成，DNA 甲基轉移酶 1( DNA methyltransferase1,DNMT1) 上調和 p16 啟動(dòng)子高甲基化。Yauk 等[32]通過(guò)暴露于鋼鐵廠(chǎng)附近空氣的小鼠與對照組小鼠相比較，發(fā)現暴露組小鼠精子 DNA 出現高甲基化，而且這種變化在即使去除環(huán)境暴露的情況下還會(huì )持續存在，但空氣污染產(chǎn)生的 DNA 甲基化是否會(huì )出現隔代遺傳還需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。
在細胞生物學(xué)研究方面，Miousse 等[33]以小鼠的 RAW264. 7 巨噬細胞為對象，研究 PM10暴露對于細胞表觀(guān)基因組的改變，結果顯示，暴露于 10 ~200μg獉mL- 1濃度的 PM10能夠引起細胞表觀(guān)基因組的改變，尤其是 DNA 甲基化的改變和重復區段 DNA和 DNA 甲基化機制相關(guān)基因的表達。蘆茜[34]以H9c2 大鼠肌細胞作為研究對象，研究 PM2. 5對甲基化修飾狀態(tài)的影響，結果顯示，PM2. 5干預心肌細胞后，β1 受體基因啟動(dòng)子甲基化水平明顯下降，且具有明顯劑量反應關(guān)系; 在 1 ~100 μg獉mL- 1范圍內，隨 PM2. 5濃度增高，β1 受體基因啟動(dòng)子甲基化率逐漸減低[34].
大氣顆粒物暴露引起有害效應的整個(gè)過(guò)程中，全基因組低甲基化可能起關(guān)鍵作用，同時(shí)，其與特殊飲食、遺 傳 多 態(tài) 性 三 者 的 交 互 作 用 也 不 容 忽視[35-36].但是，隨著(zhù)年齡的增加，LINE -1 甲基化水平會(huì )降低[37],因此，顆粒物暴露有關(guān)的 LINE - 1 甲基化水平降低與患相關(guān)疾病風(fēng)險增加這個(gè)因果關(guān)聯(lián)的結論仍有待進(jìn)一步證實(shí)。
柴油車(chē)尾氣顆粒物( DEPs) 是另外一種非常重要的空氣顆粒物污染的組成部分。Liu 等[38]以小鼠為研究對象，研究 DEPs 是否可誘導體內 γ 干擾素( interferon - γ，IFN - γ) 和白介素 - 4( IL - 4) 基因啟動(dòng)子甲基化改變以及這種改變是否影響免疫球蛋白 E( IgE) 的調節，結果發(fā)現，吸入 DEPs 和煙曲霉菌( 真菌變應原) 可誘導 IFN - γ 基因啟動(dòng)子 CpG -45、CpG - 53、CpG - 205 位點(diǎn)低甲基化和 IL - 4 基因啟動(dòng)子 CpG - 408 位點(diǎn)高甲基化，且這 2 個(gè)基因的啟動(dòng)子甲基化改變與 IgE 水平改變有關(guān)。同時(shí)Portha 等[39]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗也證實(shí)暴露于 DEPs 能夠增加 IgE 對環(huán)境過(guò)敏原的敏感性，引起干擾素 - g( IFN - g) 啟動(dòng)區幾個(gè)位點(diǎn)的甲基化從而誘導其基因的沉默，同時(shí)伴隨著(zhù)白介素 -4( IL -4) 啟動(dòng)子區CpG 位點(diǎn)的甲基化從而導致 IL - 4 的高表達。
Jardim 等[40]以人原代支氣管上皮細胞為研究對象，研究 DEPs 暴露對 miRNA 表達的影響，結果發(fā)現，暴露于 DEPs 后，人呼吸道上皮細胞中 197 個(gè) miR-NA 表達發(fā)生了明顯改變( 倍數≥1. 5 ) .對其中 4個(gè)顯著(zhù)性改變的 miRNA( miR - 513a - 5p、miR -494、miR - 923 和 miR - 96) 進(jìn)行 qRT - PCR 驗證顯示，DEPs 可引起前 3 個(gè) miRNAs 表達明顯增加以及miR - 96 表達明顯下降，對這 4 個(gè) miRNA 進(jìn)行靶基因預測，結果發(fā)現大部分靶基因富集在炎癥反應通道和腫瘤相關(guān)疾病中[40].
2. 2 苯
苯是一種普遍存在，由交通和吸煙產(chǎn)生的空氣污染物，也是確定的一種致癌性物質(zhì)，對造血系統有毒性，長(cháng)期接觸可引起急性骨髓性白血病( AML) 和骨髓增生異常綜合征( MDS)[41],高劑量的苯暴露能夠增強患急性的骨髓性白血病的風(fēng)險[42].
Snyder 等[43]研究了加油站服務(wù)人員和交通警察的外周血 DNA 的甲基化是否與其低劑量苯的暴露有關(guān)，他們發(fā)現吸入型苯的暴露與 Alu 和 LINE -1 的甲基化具有顯著(zhù)相關(guān)，而且也與 P15 基因的高甲基化和抗癌基因 MAGE-1 的低甲基化有關(guān)。這是首次有關(guān)低劑量致癌物暴露與 DNA 甲基化關(guān)系的人類(lèi)研究，并在健康的研究對象中發(fā)現了腫瘤細胞所具有的表觀(guān)遺傳學(xué)異常改變[39].但是該研究并不能排除其他交通污染物暴露對結果的影響。此外，以確診為苯中毒的 11 名( 5 男 6 女) 工人為病例組，以同工廠(chǎng)相同工種非苯中毒工人為對照組進(jìn)行病例對照的研究發(fā)現，病例組 p16 啟動(dòng)子區第 4CpG位點(diǎn)，p15 啟動(dòng)子區第 3CpG 位點(diǎn)的甲基化水平高于對照組，且前者具有統計學(xué)意義( P < 0. 05)[44].
該研究同時(shí)也不能完全排除混雜因素的影響。以及最近，一項以 6 名暴露于苯的工人( 男 4 女) 為病例組，4 名未有苯暴露史的工人( 2 男 2 女) 為對照組的病例對照研究，檢測了 2 組外周血 DNA 中 800 多個(gè)基因 DNA 甲基化圖譜，發(fā)現很多 CpG 位點(diǎn)甲基化的改變與苯暴露有關(guān)，如： RUNX3 基因( 骨髓增生性疾病與其表達的改變相關(guān)) 甲基化水平降低，MSH3( 維持基因組穩定性的關(guān)鍵基因之一) 甲基化水平升高。另外，研究還發(fā)現苯暴露對基因甲基化的影響可能有性別差異[45-46].
Hu 等[47]以人的正常肝細胞 L02 為研究對象，研究苯及其代謝物改變全基因組 DNA 甲基化水平，便以評估這些 DNA 甲基化位點(diǎn)的改變是否能夠被不同活性的 DNA 甲基化轉移酶( DNMT) 誘導，結果發(fā)現對苯二酚和 1,4 - 苯醌能夠誘導全基因組 DNA低甲基化，且統計學(xué)具有顯著(zhù)差異( P < 0. 05) ; 苯、苯酚和 1,2,4 - 苯三酚全基因組 DNA 甲基化沒(méi)有顯著(zhù)差異。進(jìn)一步的體外試驗還發(fā)現，苯的活性代謝產(chǎn)物對苯二酚能引起人類(lèi)淋巴母細胞株 TK6 細胞全 基 因 組 低 甲 基 化，IL12 基 因 高 甲 基 化、RUNX1T1 及 MAGEA1 基因低甲基化，支持了前人的研究結果[45].另外，苯暴露還與 miR - 154,miR- 487a,miR - 493 - 3p,miR - 668 表達下降有關(guān)[48,49].同時(shí)苯的暴露引起的潛在的表觀(guān)遺傳學(xué)效應還得需要進(jìn)一步的深入研究。
2. 3 多環(huán)芳烴( PAHs)
PAHs 是一種常見(jiàn)的致癌物，吸煙、生活環(huán)境被污染或食用污染食物的人群，比普通人群接觸更多的 PAHs,肺癌及其他疾病的發(fā)病率也相對升高[50].
在 PAHs 毒理學(xué)實(shí)驗或人群流行病學(xué)研究中，苯并[a]芘( B[a]P) 常常作為 PAHs 暴露的指示物。
Pavanello 等[53]以 49 名非吸煙的焦爐工人( 暴露于高濃度的 PAHs) 為病例組，以 43 名非吸煙接待員為對照組進(jìn)行病例對照研究，發(fā)現病例組外周血全基因組高甲基化、p53、HIC1 基因啟動(dòng)子低甲基化，提示這可能與 PAHs 暴露有關(guān)。此外，Hew 等[51]以來(lái)自美國加利福尼亞州中部城市夫勒斯諾市具有遺傳性過(guò)敏癥的孩子( 這些孩子被確診為患有哮喘和/或過(guò)敏性鼻炎) 為研究對象，研究空氣中 PAHs的暴露與遺傳性過(guò)敏癥的孩子免疫系統損傷之間的關(guān)聯(lián)性。研究結果顯示高于平均濃度的 PAHs 暴露與調節性 T 細胞( regulatory cell,Treg) 功能受損和叉頭框蛋白3( FOXP3) 高甲基化具有顯著(zhù)差異( P <0. 05) ,而且這些表觀(guān)遺傳學(xué)的修飾與不同 FOXP3表達也存在顯著(zhù)差異( P <0. 001) .
進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗發(fā)現小鼠暴露于城市及工業(yè)污染源 3 周后，其精子細胞全基因組存在高甲基化現象，而且小鼠肺中的 PAH - DNA 加合物水平升高證實(shí)了小鼠 PAHs 暴露[32].
在體外細胞生物學(xué)方面，Damiani 等[52]為確定癌前病變關(guān)鍵的調節因子而開(kāi)發(fā)了體外細胞轉化模型，發(fā)現永生化支氣管上皮細胞暴露于致癌物苯并[a]芘二醇環(huán)氧化物后，DNMT1 蛋白水平表達增加，并且不同轉化細胞系中 5 ~ 10 個(gè)基因啟動(dòng)子高甲基化與 DNMT1 蛋白水平相關(guān)。作者認為，苯并[a]芘二醇環(huán)氧化物是支氣管上皮細胞永生化轉化的原因，DNMT1 介導了其引起的甲基化。Pavanello等[53]研究發(fā)現，健康個(gè)體職業(yè)暴露于高濃度 B[a]P的環(huán)境，也有 p53 低甲基化的現象，且患肺癌的風(fēng)險明顯升高。此外，以小鼠胚胎的成纖維細胞長(cháng)期暴露于 B[a]P 后，檢測發(fā)現其全基因組高甲基化，且DNMT1 過(guò)表達，支持了 Damiani 等的觀(guān)點(diǎn)[54-55].鑒定 PAHs 暴露的早期生物學(xué)標志能保證采取有效預防措施減少 PAHs 暴露及其引發(fā)的有害效應。ACSL3 基因 5'-CGI 甲基化狀態(tài)似乎與經(jīng)胎盤(pán)的 PAHs 暴露有關(guān)，還與 PAHs 暴露有關(guān)的哮喘相關(guān)，可作為 PAHs 暴露的候選生物標志物，同樣也可預測有 PAHs 暴露史的母親所生后代患哮喘的風(fēng)險。目前，B[a]P 暴露相關(guān)的 DNA 甲基化及組蛋白乙�；膱D譜已經(jīng)出現[52,56],ChIP-on-chip 技術(shù)將有助于描述外界環(huán)境的變化如何影響細胞和生物體的表觀(guān)遺傳調控以及細胞對暴露的反應，進(jìn)一步的人群及體外研究有助于篩選出 PAHs 暴露有關(guān)疾病的生物標志物并揭示其致病機制。
2. 4 煙草煙霧
煙草煙霧是另外一種廣泛研究的環(huán)境暴露物，尤其在基因與環(huán)境交互作用方面。暴露于煙草煙霧能夠導致許多不良的健康效應，特別是呼吸系統疾病如慢性阻塞性肺病、哮喘、肺癌，以及心血管疾病和其他癌癥等[6].這些疾病與煙草煙霧之間的作用機制依然還沒(méi)有完全理解，但似乎表觀(guān)遺傳學(xué)在調節吸煙對人體健康的影響方面可能發(fā)揮著(zhù)重要作用。
2005 年的一項研究發(fā)現孕婦吸煙與嬰兒哮喘的發(fā)病率具有密切的關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步的體外研究也發(fā)現哮喘的發(fā)病與表觀(guān)遺傳學(xué)修飾的相一致[57].事實(shí)上，其他一些研究也證實(shí)了孕婦吸煙能夠導致其子宮內的嬰兒暴露于煙草煙霧，從而引起嬰兒 DNA甲基化的改變。同時(shí)也能引起一些特殊基因的甲基化，如生長(cháng)發(fā)育基因、癌癥和免疫功能基因、以及對有毒或致癌物質(zhì)分解功能的基因等[58],以及生長(cháng)發(fā)育相關(guān)的 miRNA 表達下調[59].
3 展望
DNA 甲基化、組蛋白修飾及 miRNA 調控等表觀(guān)遺傳學(xué)修飾，在功能上，是基因組適應環(huán)境變化的一種有效手段; 在機制上，是通過(guò)各種不影響基因組序列的方法對基因表達進(jìn)行調控; 由于生物總是要對環(huán)境的各種變化進(jìn)行適應，而同時(shí)要竭力維持遺傳序列的穩定性，這就使得表觀(guān)遺傳修飾幾乎每時(shí)每刻都在發(fā)生著(zhù)變化，表觀(guān)遺傳修飾滲透了人類(lèi)健康與疾病的全部領(lǐng)域。目前無(wú)論人群流行病學(xué)、體外動(dòng)物實(shí)驗還是細胞生物學(xué)研究都表明在空氣污染物暴露相關(guān)效應的發(fā)生、發(fā)展中，表觀(guān)遺傳學(xué)調控起著(zhù)非常重要的作用。而表觀(guān)遺傳學(xué)效應發(fā)生往往是在疾病產(chǎn)生的早期，并且具有可逆性，因此，對其進(jìn)行研究還可為空氣污染物暴露相關(guān)疾病早期診斷和預防篩選可能的標志物。但現有的報道數量較少，考察的基因角度不夠全面深入，不同的表觀(guān)遺傳學(xué)調控機制間的相互關(guān)系仍不明確，因此不能夠得到有效的結論，至于表觀(guān)遺傳生物標志的應用，則還有更長(cháng)的路要走，但是隨著(zhù)表觀(guān)遺傳學(xué)相關(guān)領(lǐng)域研究的深入，相信將來(lái)定會(huì )更完整地剖析表觀(guān)遺傳學(xué)效應在空氣污染物暴露相關(guān)疾病中的重要作用，為空氣污染物相關(guān)疾病的發(fā)病機制研究提供新視野，為其早期診斷和預防提供新思路。
世界衛生組織( WHO) 于 2006 年 10 月 6 日向全世界發(fā)布最新大氣質(zhì)量基準( air quality guide-lines,AQC) ,該大氣質(zhì)量基準以人體健康為前提科學(xué)地限定了主要空氣污染物的含量，它適用于全球所有區域[60].我國于 2012 年才將 PM2. 5納入到常規空氣質(zhì)量評價(jià)標準[61].目前空氣污染物的健康危害評價(jià)方法涵蓋急性毒性評價(jià)、慢性毒性評價(jià)及致突變、致畸性、致癌。新近研究發(fā)現，在傳統關(guān)注的“三致”等健康危害之外，以去甲基化能力為代表的表觀(guān)遺傳毒性更應該得到足夠的重視，因為這種表觀(guān)遺傳毒性在環(huán)境污染物作用中更為廣泛，比“三致”毒性更容易出現。因此，開(kāi)展環(huán)境介質(zhì)的綜合毒性效應評價(jià)是支撐未來(lái)環(huán)境污染管理、制定空氣質(zhì)量標準等不可避免的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。事實(shí)上，國際上有專(zhuān)家已經(jīng)開(kāi)始認為以去甲基化能力為代表的表觀(guān)遺傳毒性成為了環(huán)境污染物對人體健康危害研究的前沿，是環(huán)境與人體交互作用的第一站。
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